Cell干细胞:人类皮肤细胞直接转化为运动神经元

时间: 2017-09-08 13:33:02浏览(265)评论(0)点赞(0)收藏(0)

              日期:  2017年9月7日

       文章来源:  Washington University in St. Louis

研究论文简讯:   科学家们将健康成年人的皮肤细胞直接转化为运动神经元,而不会经历干细胞状态。 该技术使研究者可以在实验室中研究人类中枢神经系统的运动神经元。 与通常研究的小鼠运动神经元不同,实验室中生长的人运动神经元将是一种新工具,因为研究人员不能从活人那里获取这些神经元的样本,但可以轻松取得皮肤样本。

图片来源:Daniel Abernathy

全文如下:

实验室无法培养人类运动神经元,这阻碍了研究人员开发新型神经退行性疾病疗法。运动神经元驱动肌肉收缩,运动神经元损伤导致破坏性疾病,如肌萎缩性侧索硬化和脊髓性肌肉萎缩,这最终导致瘫痪和早期死亡。

在新研究中,圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家将健康成年人的皮肤细胞直接转化为运动神经元,而不会经历干细胞状态。

该技术可以在实验室中研究人类中枢神经系统的运动神经元。与通常研究的小鼠运动神经元不同,实验室中生长的人运动神经元将是一种新工具,因为研究人员不能从活人那里获取这些神经元的样本,但可以轻松获取皮肤样本。

该研究于9月7日在Cell Stem Cell上出版。

避开干细胞阶段消除了在产生所谓多能干细胞时产生的伦理问题,这些干细胞类似于胚胎干细胞,后者可以变成所有成体细胞类型。重要的是,避开干细胞状态允许所产生的运动神经元保持原始皮肤细胞的年龄,并因此保持患者的年龄。保持这些细胞的时间年龄对于研究在神经变性疾病(在不同年龄的人中出现并在之后数十年恶化)的关键。

资深作者Andrew S. Yoo博士是发展生物学助理教授,他说:“在这项研究中,我们只使用健康成年人(年龄从20- 60岁)的皮肤细胞。“我们的研究显示小分子RNA分子可以与其他称为转录因子的细胞信号一起工作,以产生特定类型的神经元,在这种情况下为运动神经元。今后,我们希望研究运动神经元疾病患者的皮肤细胞。转换过程应该使用源自患者的神经元来模拟疾病的晚期发病。

“回到多能干细胞阶段有点像拆毁房子,从头开始建造一个新的房子”,Yoo说。“我们正在做的更像是装修,我们改变了细胞内部,但抛弃了原有的结构,保留了我们想要学研究的老化成人神经元的特征。”

科学家将人类皮肤细胞转化为其他细胞类型(如神经元)的能力有可能增强对疾病的了解,并导致找到新方法,治疗受损的组织和器官。

为了将皮肤细胞转化为运动神经元,研究人员将皮肤细胞暴露于通常以高水平存在于大脑中的分子信号。Yoo和同事(当时在斯坦福大学)的工作表明,暴露于两个短片段RNA将人类皮肤细胞转化为神经元。这两种microRNA(称为miR-9和miR-124)涉及重新包装细胞的遗传指令。

在新研究中,研究人员广泛地表征了这种重新包装过程,详细描述了皮肤细胞如何重新编程成通用神经元,然后可以被引导成特定类型的神经元中。他们发现参与该过程的基因准备表达但处于非激活状态,直到分子正确组合。经过多次组合实验,研究人员发现,在混合物中增加两个信号(称为ISL1和LHX3的转录因子)在约30天内将皮肤细胞转化为脊髓运动神经元。

据Yoo和共同研究作者的数据,这两种信号的结合,即microRNAs(miR-9和miR-124)+转录因子(ISL1和LHX3)的组合,告诉细胞不要变成皮肤而变成运动神经元。

来自Yoo的研究团队的另一项研究表明,暴露于相同的两个microRNAs(miR-9和miR-124)+不同组合的转录因子可能会使皮肤细胞变成不同类型的神经元。在这种情况下,皮肤细胞变成纹状体中型多棘神经元,这种神经元是受亨廷顿舞蹈症影响最严重的脑细胞(亨廷顿舞蹈症是一种遗传性,最终致命的疾病,这种遗传疾病在中年成年期开始引起不自主的肌肉运动和认知衰退)。

在新研究中,研究人员说,与正常的小鼠运动神经元相比,转化的运动神经元,在打开和关闭的基因以及其功能方面更好。但科学家们无法肯定这些细胞可以完美匹配天然人运动神经元,因为难以从成年人获得培养的运动神经元样本。在未来需要研究从死亡患者捐赠的神经元样本,来确定这些细胞如何精确模拟人类运动神经元。


深入学习:

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论文摘要:

   将人成纤维细胞定向重编程为完全分化的神经元需要剧烈改变其表观遗传转录和转录状态。因此获得神经元亚型身份的染色质环境诱导是转化的主要障碍。在这里我们显示,大脑富含的miRNAmiR-9/9 *miR-124miR-9/9 * -124))引发了染色质亲和性的重新配置,DNA甲基化以及诱导了一种默认的神经元状态的mRNA表达。miR-9/9 * -124诱导的神经元(miNs)在功能上是可兴奋的,并且不针对特定亚型,但是在神经元亚型特异性基因座处具有开放的染色质,表明这种身份可以被额外的谱系特异性转录因子赋予。一致地,我们显示ISL1LHX3选择性地驱动转化为人类脊髓运动神经元的高度均匀的群体。这项研究表明,miRNA和神经元亚型特异性转录因子之间的模块化协同作用可以推动谱系特异性神经元重编程,为高效生成不同亚型人类神经元提供了一个通用平台。


参考文献:

  1. Andrew S. Yoo et al. MicroRNAs Induce a Permissive Chromatin Environment that Enables Neuronal Subtype-Specific Reprogramming of Adult Human FibroblastsCell Stem Cell, September 2017 DOI: 10.1016/j.stem.2017.08.002


编译:高嘉强


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