Science:新思路有望中断帕金森病

时间: 2017-09-11 17:01:10浏览(297)评论(0)点赞(1)收藏(1)


在疾病进程早期用抗氧化剂治疗可能会阻止变性并改善神经元功能

              日期:  2017年9月7日

       文章来源:  Northwestern University

研究论文简讯:  科学家发现一种有毒的级联,导致帕金森病患者的神经元变性,并计算出如何中断它。用抗氧化剂干预疾病过程,可能会破坏退行性周期,提高帕金森神经元功能,研究显示。帕金森病是第二常见的神经退行性疾病。

图片来自Marvin 101/Wikipedia

全文如下:

西北医学科学家已经确定了导致帕金森病(PD)患者神经元变性的毒性级联,并确定了如何中断它,报告于9月7日在Science杂志上。

研究表明,在疾病进程早期介入抗氧化剂可能会破坏退行性循环,改善PD神经元功能。

科学家还发现在PD小鼠模型中并未发现存在于人类PD神经元中的异常,这揭示了研究人神经元开发新疗法的重要性。

美国西北大学费恩伯格医学院的Aaron Montgomery Ward教授和神经病学教授Dimitri Krainc博士是研究资深作者。克伦茨实验室的博士后研究员莱娜·伯博拉(Lena Burbulla)是第一作者。

PD是第二常见的神经变性疾病,主要是由黑质中含有多巴胺的神经元的死亡引起的,脑黑质是涉及运动控制的大脑区域。虽然人们随着年龄的增加自然会丧失多巴胺神经元,但PD患者的这些神经元数量却大大减少,剩下的细胞不再能够补偿。

了解这些神经元如何死亡以及为什么死亡是发现治疗方法的重要一步。虽然以前的研究表明细胞死亡背后的细胞机制涉及线粒体和溶酶体,但是这两个途径如何在多巴胺神经元中收敛以引起细胞死亡,直到现在仍然是未知的。

使用帕金森病患者的神经元,Krainc及其同事确定了由氧化多巴胺和α-突触核蛋白的蛋白质的积累引起的线粒体和溶酶体功能障碍的毒性级联。具体来说,目前的研究表明,氧化多巴胺的积累抑制了溶酶体葡糖脑苷脂酶(GCase)的活性,这是与PD相关的酶。这种抑郁症反过来削弱了整体溶酶体功能,并促成了神经元的退化。

然而,氧化多巴胺的积累不仅干扰溶酶体。Krainc和他的同事发现多巴胺也通过增加线粒体氧化应激来损伤神经元的线粒体。这些功能失调的线粒体导致氧化多巴胺水平升高,造成恶性循环。

“线粒体和溶酶体途径是疾病发展的两个关键途径,”罕见神经病学中心的主任克伦茨说。“结合α-突触核蛋白积累,本研究将PD的主要病理特征联系起来。

一旦他们编制了这个有毒的级联,Krainc和他的同事们便开始寻找中断它的方法。

Krainc说:“在我们的关键策略之一是用抗氧化剂(改善线粒体氧化应激和降低氧化多巴胺)在毒性级联中早期处理多巴胺神经元。“通过这种方法,我们发现可以减轻或预防人类多巴胺能神经元的下游毒性作用。”

这种中断氧化多巴胺的毒性级联的方法可能为未来疗法的发展提供了一个目标。然而,鉴于鉴别患有早期神经变性的患者或受试者可能很困难,因为根据Krainc的说法,早在任何症状出现之前很久,损伤就已经发生了。

因此,遗传检测将是今后诊断工作的核心。致病基因是筛查的主要候选者,而危险基因如GBA1不太关键,但仍然是重要的标记,克伦克说。早期检测也将依靠大脑成像和其他临床指征。

有趣的是,与人类细胞模型相比,根据研究,PD的小鼠模型没有显示相同的毒性级联。克伦茨和他的同事们表明,这是由于物种间多巴胺代谢的差异,并强调研究人类神经元发现药物开发新目标的重要性。

深入阅读:

摘要

线粒体和溶酶体功能障碍已经涉及帕金森病(PD)中的黑质多巴胺能神经变性,但是这些途径如何在人类神经元中相关联仍然不清楚。在这里我们研究了源自特发性和家族性PD患者的多巴胺能神经元。我们确定了时间依赖性病理级联,从线粒体氧化应激开始,导致氧化多巴胺积累,最终导致葡萄糖脑苷脂酶的酶活性降低,溶酶体功能障碍和α-突触核蛋白积聚。这种毒性级联仅在人体中观察到,没有在小鼠PD神经元中观察到,原因至少部分是多巴胺代谢中的物种特异性差异。小鼠中脑神经元中多巴胺合成或α-突触核蛋白水平增加概括了在人神经元中观察到的病理表型。因此,多巴胺氧化代表了PD发病机制中线粒体和溶酶体功能障碍之间的重要联系。

参考文件:

  1. Lena F. Burbulla, Pingping Song, Joseph R. Mazzulli, Enrico Zampese, Yvette C. Wong, Sohee Jeon, David P. Santos, Judith Blanz, Carolin D. Obermaier, Chelsee Strojny, Jeffrey N. Savas, Evangelos Kiskinis, Xiaoxi Zhuang, Rejko Krüger, D. James Surmeier, Dimitri Krainc. Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s diseaseScience, 2017; eaam9080 DOI: 10.1126/science.aam9080

编译:高嘉强




  • 点赞

评论原文:

评论原文X

关注
工作: