约翰霍普金斯医学院:吸烟引起细胞内表观遗传变化

时间: 2017-09-14 13:24:48浏览(277)评论(0)点赞(0)收藏(0)

              日期:  2017年9月11日

       文章来源:  约翰霍普金斯医学院

研究论文简讯:  约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心的科学家们说,他们在实验室生长的人呼吸道细胞中找到了初步证据,证明浓缩的香烟烟雾会引起细胞内所谓的“表观遗传”变化,这与肺癌发展的最早步骤一致。

epigenetic

图片来源:Jennifer Fairman


表观遗传过程本质上是一种开关,控制基因潜在的可遗传的蛋白质生产水平,但不涉及基因DNA底层结构的变化。一个表观遗传变化的例子是甲基化 - 当细胞向基因的DNA序列的起始区域添加微小的甲基化学基团时,通常使基因的活化沉默。

金梅尔癌症中心肿瘤学教授Stephen Baylin说:“我们的研究表明,用香烟烟雾处理的细胞的表观遗传改变使呼吸道细胞对已知导致肺癌的基因突变敏感。科学家实验的细节于9月11日发表在Cancer Cell

二十年来,科学家们已经认识到一些驱动肺癌生长的遗传因素,包括KRAS基因的突变,KRAS基因突变存在于三分之一的吸烟相关肺癌患者中。当正常细胞处于慢性应激时,也会发生遗传和表观遗传变化,例如暴露于香烟烟雾及其内容物数十年引起的反复刺激和炎症。

研究者怀疑,在正常肺细胞发展成癌细胞时,表观遗传和遗传变化的相互作用可能发生,但这种变化的时机是未知的。

为了制造烟草烟雾对细胞的影响,研究者开始研究人支气管细胞(其在肺气道成列排列),并在实验室中培育。科学家每天用液体形式的香烟烟浸润细胞,持续15个月,他们说这相当于每天抽一至两包香烟。

科学家们记录了10到15个月暴露于烟雾中的细胞的分子和遗传变化,科学家说这可能类似于20至30年的吸烟史带来的变化,并且比较了未暴露于烟雾液体的支气管细胞。

烟雾暴露10天后,科学家发现细胞内所谓的活性氧物质的DNA损伤反应总体上升。活性氧(也称为自由基)是通常含有氧的化学物质,已知在香烟烟雾中发现,并导致细胞中的DNA损伤。

在10天到3个月之间,暴露于烟雾的细胞中称为EZH2的酶的量增加了2到4倍,这可以抑制基因的表达。科学家已经表明,EZH2及其产生的作用可能在基因起始位点中提高异常DNA甲基化。

EZH2酶升高后,其水平逐渐减弱,然后科学家发现称为DNMT1的蛋白质增加了两到三倍,这种蛋白质在各种肿瘤抑制基因(通常抑制细胞生长)的“起始”位置维持DNA甲基化。当这些基因沉默时,这种阻止细胞不可控生长(癌症的标志)的屏障就去除了。

控制许多其他细胞过程的许多其他基因在烟雾暴露后则不显示这种异常的DNA甲基化。

科学家说,当生物快速生长发育时,某些控制细胞生长的基因在生命的某些阶段(包括胚胎发生)会定期被关闭。当细胞需要停止生长并使细胞成熟时,这些基因通常可以被开启。如许多人类癌症所示,慢性香烟烟雾暴露倾向于阻止这些细胞成熟基因正常开启。

在6个月月末,EZH2和DNMT1酶的数量在暴露于烟雾的细胞中逐渐减少。然而,当科学家在暴露于香烟的细胞中发现数百种基因(其中许多基因是关键性抑制基因,如BMP3,SFRP2和GATA4)的表达降低时,这两种甲基化调节酶(EZH2和DNMT1酶)的影响在10到15个月时仍然存在,而且KRAS致癌基因(已知在吸烟相关肺癌中突变)的信号传导增加5倍或更多。

然而,在香烟烟雾暴露的15个月期间,在KRAS基因本身或肿瘤抑制基因中没有发现突变。研究者说,这些异常甲基化和沉默的基因如果在无烟情况下被正确激活,就会阻止KRAS信号传导的增加。

科学家还发现,表观遗传和遗传事件的时机可能是肺癌发展的关键。他们对此进行了实验,方法是将突变插入到暴露于香烟烟雾冷凝物6个月以及15个月的细胞DNA的KRAS基因中。科学家仅在15个月的细胞中(其中甲基化已经完全建立)发现插入的突变将细胞转化为癌症,但是在暴露于6个月的细胞中不存在。

研究者说,结果表明慢性香烟烟雾暴露引起的早期表观遗传变化可能会随时间而增加,并使呼吸道细胞对启动癌症突变的反应越来越敏感。

他们说吸烟者可以通过戒烟来降低癌症的风险,吸烟者越早戒烟,肺癌的风险就越低。他们进行的既往研究的数据分析显示,与没有戒烟者相比,戒烟10年以上的吸烟者发现的异常甲基化水平较低。

研究者说:“这项工作表明,不同于突变(更难逆转),如果您在某个时间停止吸烟,就可能会减少由于表观遗传变化的积累而导致癌症的可能性。”

对于具有高于正常风险的肺癌患者(如肺癌早期进行手术的人),可以使用去甲基化药物。这些药物目前用于某些类型癌症的临床试验,并且是一种类型的白血病前病症的标准治疗方法。

科学家警告说,与任何实验模型式一样,他们的模型可能不够准确反应在吸烟的漫长时间内发生在人们身上的变化,但他们认为这是理解细胞转化进入肺癌早期可能发生的表观遗传过程的第一步。

科学家们也不知道他们的模型是否适用于吸电子烟或其他形式烟草的人,因为他们的研究使用通常在传统香烟中发现的冷凝物。


编译:高嘉强

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