Cell Report:心脏病后:疤痕组织如何转回健康心肌?

时间: 2017-09-27 11:53:07浏览(934)评论(0)点赞(3)收藏(2)

Post-heart attack: How can scar tissue be turned back into healthy heart muscle?

图片来源:Lab of Li Qian, UNC School of Medicine


心脏病在全世界仍然是导致死亡的主要原因,部分原因是治疗选择有限,心脏病发作后心脏不能再生称为心肌细胞的健康细胞。UNC医学院和其他地方的科学家正在探索将疤痕组织细胞重新编程到健康心肌细胞中的方法,现在UNC研究人员已经发表了首篇科学论文,以详细比较两种主要的重编程技术。

在联合国儿童基金会病理学和实验室医学助理教授李倩实验室的博士后研究员杨周博士的支持下,Cell Reports发表的研究表明,一种重新编程方法导致心肌细胞的产生,具有紧密模仿在健康成年心肌细胞中发现的的遗传特征。另一种重新编程方法导致了具有更多胚胎细胞特征的心肌细胞的产生。“使用这两种方法产生的心肌细胞的差异很大,”Qian也是UNC McAllister心脏研究所的成员,他说“研究人员可以根据自己的心脏疾病类型兴趣点选择一种或其他方法,而临床医生可以考虑每种方法的优缺点,仔细选择哪种方法是最佳的。”

心肌细胞(负责心脏跳动的细胞)在损伤后修复心脏是必不可少的。但是在受伤之后,如心脏病发作,许多这些细胞是不可逆转的;它们已经变成疤痕组织细胞。由于现有的健康心脏组织更好地接受这些细胞并且由于恢复率的提高,因此用患者特异性心肌细胞替代这些丢失的细胞已成为潜在的治疗方法。患者特异性心肌细胞也为药物筛选(帮助医生识别每个患者的定制药物类型和剂量)提供独特的优势。


目前有两种广泛实践的方法来产生患者特异性心肌细胞。

在第一种方法中,称为成纤维细胞的成人结缔组织被重新编程回初始胚胎干细胞样状态。一旦处于这种初始状态,这种细胞就有潜力发展成身体的任何细胞类型,但是研究人员将其发展成为心肌细胞。这些新产生的心肌细胞称为诱导多能干细胞心肌细胞(iPSC-CM)。

在称为直接心脏重新编程的第二种方法中,是将成纤维细胞直接转化为心肌细胞,而无需首先重新编程到幼稚胚胎干细胞中。这些新的心肌细胞称为诱导心肌细胞(iCM)。

Qian的实验室比较使用这两种方法产生的原始起始细胞类型(心脏成纤维细胞)和真正的心肌细胞。研究人员发现,这两种方法产生的细胞均具有经典的心肌细胞分子特征。然而,通过比较每组细胞中激活或未激活的独特基因组,研究人员发现iPSC-CM更像胚胎心肌细胞,而iCMs更类似于成人心肌细胞。

Qian说:“这是关键性知识。“在开发研究项目或开发新疗法时,我们需要了解这些遗传特征,以最有效地帮助患者。”

研究人员还发现,iPSC-CM具有更多的活性基因和更多数量的被激活或被抑制的基因(称为“表观遗传肌力过度”),这是一种在有效细胞中更常见的特征。

在代谢上,iPSC-CM表达较高的糖酵解基因,而iCMs表达较高的参与脂肪酸氧化的基因,这是成人心脏能量产生的主要手段。

在iPSC-CMs中,称为肌肉细胞的心肌细胞(使心脏呈条纹状)的组织化程度低于iCMs。心肌细胞的收缩性(通过摄入和去除钙测量)在iCMs中也更大,这再次表明iCM细胞比iPSC-CM细胞更成熟。

接下来,研究人员研究如果令iPSC-CMs长时间增长会增加其成熟度。在不同时间点收集iPSC-CMs并进行分析。更长的培养时间增加了成熟心肌细胞基因的数量,但没有减少胚胎心肌细胞基因的数量。iPSC-CM细胞的肌节结构也随着培养时间的增加而改善,但不匹配iCM细胞的组织性。这表明iPSC-CM和iCMs的成熟途径不同。

“虽然每种方法都有利弊,”Qian说,“但对于先天性心脏病,iPSC-CM可能是研究机制和进行药物筛选的理想选择。令人惊讶的是,这样的一种重编程途径可能依赖于细胞周期状态。

成人心肌细胞不进入细胞周期,这意味着它们不能复制并产生更多的细胞。这部分地解释了它们在受伤后无法补充心脏。 iCMs中激活的细胞周期基因较少。此外,研究人员发现,iPSC-CM中常见的细胞周期基因的表达减少,这导致肌节组织与成年人心脏更相似。

本研究强调了在产生患者特异性心肌细胞时考虑使用各种重编程技术的重要性。所选择的技术可能影响所产生的心肌细胞的分子特征。最好的方法可能取决于各个研究的期望结果。

Qian说:“我们的研究为理解生成患者特异性心肌细胞的不同方法的优点和缺点奠定了基础“。


编译:高嘉强


  • 点赞

评论原文:

评论原文X

关注
工作: