PNAS:转录因子是尤文肉瘤的重要驱动因子

时间: 2017-09-30 11:06:48浏览(684)评论(0)点赞(0)收藏(0)

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在目前的“国家科学院院刊”上,全国儿童医院的研究者介绍了一种治疗转录因子驱动癌症的新范例。该研究关注了尤文肉瘤以及EWS / FLI转录因子如何驱动这一恶性肿瘤,以及如何破坏这一过程。

转录因子参与将DNA转录成RNA的过程。EWS / FLI转录因子由EWS和FLI两个结构域组成。FLI组件的结构明确,其表面整齐地嵌入DNA中的凹槽中。FLI结合GGAA微卫星序列,负责调节尤文肉瘤发育所需的基因(如NR0B1基因)。

全球儿童研究所儿童癌症和血液疾病中心主任,博士研究生导师Stephen Lessnick博士说:“这有助于解释一些关于尤文肉瘤易感性的问题。”例如,尤文肉瘤在欧洲血统人群中比非裔高10倍。此外,人类是唯一可得尤文肉瘤的物种。我们认为这些模式直接与微卫星序列的位置和长度有关。似乎有一个微卫星序列“甜点”,其中EWS/FLI在调节基因表达方面最有效。

FLI亚基与GGAA微卫星序列结合,研究者以前认为EWS组件调节基因表达。然而,Lessnick团队发现,EWS还与FLI组件合作,以帮助其绑定GGAA微卫星序列“甜点”。但EWS的作用是什么呢?据Lessnick博士说,这是团队正在努力解决的难题。其中一个难题是EWS缺乏刚性结构。事实上,Lessnick博士说,它的结构更像是一根意大利面条。

传统的癌症疗法基于锁钥结构。酶具有袋状结构,可以充满药物以阻止其癌细胞功能。细胞具有的受体可以用药物阻断。EWS由于没有刚性结构,因此没有明显的“锁头”可以供“钥匙”插入。

“这项理论是EWS组件与FLI相互作用并且与FLI通信,帮助其结合DNA,同时与其他细胞蛋白质接触,以开启导致尤文肉瘤的基因表达,”是俄亥俄州立大学医学院儿科教授Lessnick博士说。“EWS组件可能以某种方式锁定在一起或隔离细胞部件以创建邻域,我们需要做更多的工作来确定这个机制。

探明EWS与其他EWS组件如何相互作用以及与FLI相关的可能导致转录因子驱动的癌症的临床革命。“如果可以破坏EWS组件的功能,就可以在其轨道上阻断癌症,”Lessnick博士说,“另一个目标是阻止FLI与微卫星序列结合,如果不能结合,尤文肉瘤不能显现。”

仍然需要进一步的研究,将这项发现应用于临床,但是了解转录因子与微卫星序列之间相互作用的意义已经超越了尤文肉瘤的范畴,延伸到了阿尔茨海默病。Lessnick说,“随着我们研究的进展,这个研究领域的未来会很令人兴奋。

编译:高嘉强


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