Cancer Cell:新分子引起癌细胞自杀而不影响健康细胞

时间: 2017-10-10 11:18:42浏览(545)评论(0)点赞(1)收藏(1)

Novel treatment causes cancer to self-destruct without affecting healthy cells

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家发现了首个直接使癌细胞自杀的化合物,同时不影响健康细胞。这种新治疗方法针对的是急性骨髓性白血病(AML)细胞,但也可能攻击其他类型的癌症。文章发表在Cancer Cell中。

“我们开发的靶向化合物希望可以直接导致癌细胞自杀,这将比目前的抗癌治疗方法更有效,对此我们满怀信心,”本研究的资深作者,生物化学和医学副教授Evripidis Gavathiotis博士说。“理想情况下,这种靶向化合物将与其他治疗方法相结合,以更快,更有效地杀死癌细胞,并减少不良反应(这是标准化学疗法的常见问题)。”

所有新型白血病病例中,近三分之一是急性髓细胞白血病,每年造成超过10,000名美国人死亡。患者的存活率几十年来一直保持在30%左右,所以迫切需要更好的治疗方法。

这种新发现的化合物防治癌症是通过触发细胞凋亡而是实现的,细胞凋亡是一个重要的过程,去掉身体不必要的或发生故障的细胞。例如,胚胎发育过程中细胞凋亡修复了多余的组织,一些化疗药物通过破坏癌细胞中的DNA间接诱导细胞凋亡。

细胞凋亡发生在BAX(细胞中的“执行蛋白”)被细胞中的“促细胞凋亡”蛋白激活时。一旦激活,BAX分子就自动导航运动,并在线粒体(细胞中产生能量的细胞器)中打上致死性的孔洞。但是,癌细胞经常会设法防止BAX杀死线粒体。它们通过产生大量抑制BAX的“抗凋亡”蛋白确保其存活。

Gavathiotis博士说:“我们的新化合物通过与BAX激活位点的高亲和力结合来复活癌细胞中被抑制的BAX分子。“然后BAX可以发挥作用,杀死癌细胞,同时保持健康的细胞不受损害。”

Gavathiotis博士是另一篇文章的主要作者,这篇文章于2008年的Nature杂志上首次描述了BAX激活位点的结构和形状。从那时起,他就一直寻找能够强力激活BAX的小分子,以克服癌细胞对细胞凋亡的抵抗力。他的团队最初使用电脑来筛选超过一百万种化合物,以发现具有BAX结合潜力的化合物。他们将最有希望的500种化合物(其中许多是由Gavathiotis博士团队新合成的)在实验室进行评估。

主要作者丹尼斯·雷纳说:“被称为BTSA1(BAX Trigger Site Activator 1的简称)的化合物被证明是最有效的BAX激活剂,当加入到几种不同的人类AML细胞系中时,引起快速和广泛的凋亡。接下来,研究人员在高危AML患者的血样中测试了BTSA1。引人注目的是,BTSA1诱导患者的AML细胞凋亡,但不影响患者健康的造血干细胞。

最后,研究人员通过将人类AML细胞移植到小鼠中来制造AML动物模型。将BTSA1给予一半的AML小鼠,而另一半则作为对照。平均而言,BTSA1处理小鼠比对照小鼠(40天)存活显着更长(55天),43%的BTSA1处理鼠在60天后存活,并且没有显示AML的迹象。

重要的是,BTSA1处理小鼠没有显示毒性证据。Gavathiotis博士说:“BTSA1激活BAX并引起AML细胞凋亡,同时保护健康细胞和组织 – 这很可能是因为癌细胞被引发凋亡。他指出,他的研究发现,来自患者的AML细胞与健康人的正常血细胞相比具有显着更高的BAX水平。他说:“在AML细胞中可以获得更多的BAX,”他解释说,即使是较低的BTSA1剂量也会引发足够的BAX激活,导致凋亡死亡,同时保护含有低水平活根本不存在BAX的健康细胞。

接下来的研究计划是Gavathiotis博士及其团队在对其他癌症的动物模型进行测试时,看看BTSA1是否会显示出类似的效果。


编译:高嘉强


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