约翰霍普金斯医学院:双药联用对抗非小细胞肺癌

时间: 2017-12-04 11:24:53浏览(1267)评论(0)点赞(1)收藏(1)


约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人员已经确定了一种新型的药物联合疗法,可以使非小细胞肺癌对免疫疗法的反应更好。联合使用这些表观遗传治疗药物,在人癌细胞系和小鼠中实现了强大的抗肿瘤应答。

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本研究由Michael Topper领导,研究在Cell杂志刊登。研究人员联合一种去甲基化药物5-氮杂胞苷(以化学方式重启一些癌症抑制基因)与三种组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物之一(HDACis)相结合。HDACis可以抵抗组蛋白去乙酰化酶,而后者参与细胞复制和分裂等过程,并可能导致癌症发展。联合疗法引发了化学级联,增加了免疫细胞对抗肿瘤的吸引力,并减少了癌基因MYC的作用。基于这些发现,研究人员已经启动了联合疗法治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床试验。

Kimmel癌症中心的弗吉尼亚州Baylin和Daniel K. Ludwig癌症研究教授说,肺癌患者治疗方法的发展一直是一项重要的医疗需求。他说,虽然免疫检查点疗法已经“向前迈出了一大步,但迄今为止,只有不到一半的肺癌患者受益。Baylin说:“在我们的研究中,这种表观遗传学治疗双药组合的效果非常好。“在肺癌动物模型中,这种双药组合或者阻止了癌症的出现,或者减弱了更具侵袭性的癌症的影响。这两种情况均大部分归因于肿瘤免疫识别的增加。”

在一系列实验中,研究人员研究了5-氮杂胞苷与HDACis entinostat、mocetinostat或givinostat在人癌细胞系和非小细胞肺癌小鼠模型中的组合。研究人员发现治疗改变了肿瘤的微环境。在癌细胞系中,5-氮杂胞苷针对癌症基因MYC起作用,导致整个MYC信号传导程序的下调。添加HDACis进一步消耗MYC,随后这些药物一起引起阻止癌细胞增殖的作用,同时将更多的免疫系统T细胞吸引到肿瘤区域并激活这些细胞用于肿瘤识别。

在小鼠模型中,使用5-氮杂胞苷+givinostat时观察到的反应最强。在一种具有非小细胞肺癌突变形式的小鼠模型中,给予这种药物组合三个月可以预防良性前体肿瘤变成癌症,并使肺部良性肿瘤外观总面积减少60%。相比之下,一组具有相同肺癌的模拟治疗的小鼠在肺中普遍发生癌性大病变。

在具有确定的侵袭性非小细胞肺癌的小鼠的第二个模型中,交替使用5-氮杂胞苷+givinostat和5-氮杂胞苷+mocetinostat不仅减少了快速生长的原发性肿瘤的生长,而且转移发生显着降低。


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