约翰霍普金斯医学院:组合策略强化治疗卵巢癌

时间: 2017-12-06 11:49:34浏览(1126)评论(0)点赞(1)收藏(1)


约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人员证明,与单独使用任何药物相比,接受重新激活沉默基因的药物联合其他激活免疫系统的药物的卵巢癌小鼠,肿瘤负荷降低更多,生存期更长。

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卵巢癌患者的临床试验已经开始。研究人员认为,通过加强人体对这些肿瘤的天然免疫反应,可能会出现一种攻击卵巢癌的新方式。论文发表在2017年12月4日的“国家科学院院刊”上。目前卵巢癌是美国妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。“我们采取了两种疗法,单独使用这些疗法在卵巢癌方面效果不佳,我们将它们联合用药,以更好地提高免疫系统,攻击肿瘤”,约翰霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学副教授Zahnow说。

Zahnow说,目前正在研究的一类称为检查点抑制剂的免疫治疗药物可以帮助免疫系统识别癌症并将其消灭掉。这些药物在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌方面已经取得了成功,但是它们对卵巢癌的作用轻微。同样,另一类被称为表观遗传学疗法的药物已被用于治疗某些类型的癌症,方式打开已经沉默的基因(通过甲基化学标记,或者组蛋白),但是这些药物对卵巢癌也没有效果。

Zahnow和她的同事们开始研究一种治疗卵巢癌的新方法,他们最近发表的两篇文章表明,表观遗传学药物可以在卵巢癌、乳腺癌和结肠癌细胞中开启免疫信号传导(Li et al.,Oncotarget 2014)。这些免疫基因在表观遗传治疗打开逆转录病毒片段(激活细胞1型干扰素信号转导)时被激活(Chiappinelli et al.,Cell 2015)。Stone、Chiappinelli和Zahnow想知道这种免疫信号传导的增加是否会导致肿瘤杀死免疫细胞募集到癌症中。Zahnow团队将小鼠卵巢癌细胞注射到小鼠腹部制造模拟人卵巢癌的模型。这些细胞最终发展成数以百计的小肿瘤,引起腹水。漂浮在腹水中的癌细胞和免疫细胞形成一个环境,方便研究者监测肿瘤和动物的免疫反应。

研究人员开始通过DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷(AZA)(一种可以敲除DNA甲基的药物)在培养皿中预处理动物体外的卵巢癌细胞。研究人员将这些细胞注射到小鼠后,发现接受预处理细胞的动物腹水或肿瘤负荷显着降低,腹水中的抗癌免疫细胞显着多于注射未处理的细胞。这些细胞在与免疫应答相关的各种基因中也具有增加的活性。用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)预处理这些细胞,可以帮助DNA从组蛋白中解旋,不会影响动物腹水或增强免疫反应。

这些早期发现表明,由AZA诱导基因活性的改变导致肿瘤细胞自身将免疫细胞召集到其位置。另外,当研究人员将未处理的细胞移植到小鼠体内并用AZA和HDACi处理动物时,腹水中的免疫细胞明显更多,表明HDACi作用于动物的免疫系统。与只接受AZA的小鼠相比,这些小鼠的腹水减少,肿瘤负荷降低,存活时间延长。当研究人员用AZA和HDACi处理小鼠以及免疫检查点抑制剂时,他们获得了最大的反应 - 腹水和肿瘤负荷降低最多,生存时间最长。使用免疫受损小鼠的进一步实验显示免疫系统对于这些药物的作用是关键的,而不是药物本身直接杀死肿瘤细胞。

“我们认为AZA和HDACis正在把免疫细胞战士带进战场。但检查点抑制剂正在为战士提供的武器,”Zahnow说。研究产生的临床前数据已经被用于现行临床试验,帮助卵巢癌患者试验联合使用AZA和检查点抑制剂的有效性。未来的试验可能会添加HDACi来确定是否影响结果。

Zahnow说:“将表观遗传治疗和检查点阻断剂联合使用可以最大限度地减少小鼠模型的肿瘤负荷和生存率,并且可能为我们的患者带来最大的希望。


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