约翰霍普金斯大学:小鼠研究为糖尿病失明治疗带来希望

时间: 2018-01-03 11:09:10浏览(1712)评论(1)点赞(2)收藏(3)

视网膜病变和视网膜静脉阻塞的特征是视网膜血管闭合,导致失明。约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一种细胞信号传导通路,在糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞的病人中引发视力丧失。在抑制眼内血管内皮生长因子(VEGF)的实验中,研究人员能够在视网膜上重新建立正常的血流,这为阻滞甚至逆转糖尿病相关的失明提供了一种可能的手段。

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约翰霍普金斯大学的研究人员发表在“临床研究透视”杂志上的研究发现,视网膜VEGF水平升高会吸引白血球进入视网膜,粘附在血管壁上,扰乱血流。减少血管内皮细胞生长因子或用抗体阻断血管会导致白细胞消失,打开闭合血管,恢复血液流向该区域。约翰霍普金斯眼科教授Peter Campochiaro博士说“这项工作非常重要,因为这有助于解释为什么如果不予以治疗的话,糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞在患者一生中会继续恶化。”这项研究的灵感来自于临床试验中对雷珠单抗的观察,雷珠单抗是一种旨在阻断糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞患者VEGF的药物。他们看到,在VEGF受到抑制后,患者的病情不仅得到改善,而且治疗也改善了以前视网膜部分的阻塞血流。

“我们都相信这种疾病会导致血管死亡,因此是不可逆转的,”Campochiaro说。这种怀疑促使他的同行进行深入研究,并证实了这一观察,并促使他们确切地了解其发生机制。为了进行研究,当给予一种名为强力霉素的药物时,Campochiaro选择了6只过度表达VEGF的基因修饰小鼠。经过3天的VEGF过度表达后,Campochiaro小组观察到聚集在视网膜血管中的白血球细胞团块。研究人员随后停止在这些小鼠中过度表达VEGF,17天后,他们发现白血球团块已经破裂,血流返回到被切断的视网膜区域。

研究人员随后探索了导致VEGF血管堵塞效应的细胞信号。他们发现,当白细胞与VEGF相互作用时,它们被引发迁移到视网膜血管中。高水平的VEGF也激活了一种转录因子NF-κB,它负责体内许多不同蛋白质的表达。最重要的是,它控制着细胞粘附分子VCAM-1,是许多种类免疫细胞和血管之间的粘合剂。

然后该研究组重复了之前的实验,但是给予靶向抑制VCAM-1的抗体,同时也增加VEGF表达。当与未用抑制剂处理的小鼠的视网膜血管相比时,经VCAM-1抑制剂处理的小鼠在视网膜血管中显示出显着更少的白血球团块和更好的血流。这意味着VEGF可以驱动糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞的早期阶段,以及视力下降的晚期阶段,Campochiaro说。

“在整个阶段,而非在患者出现症状后期阻断VEGF,这样做才有用。然而,对于目前的方法来说,这不切实际,这要求每4-6周注射一次抗VEGF蛋白,”Campochiaro说。

但是,他希望已经开发的技术能够持续释放抗-VEGF药物和基因治疗,以在眼中表达抗-VEGF蛋白,并使长期治疗更加可行。他补充说阻断VCAM-1可以通过进一步减缓血管闭合和疾病进展而增加额外的获益。


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