Cell子刊:基因治疗可恢复1型糖尿病小鼠的正常血糖水平

时间: 2018-01-05 14:31:08浏览(2848)评论(2)点赞(7)收藏(7)

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1型糖尿病是一种慢性疾病,免疫系统攻击和破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞,导致高血糖水平。“Cell Stem Cell”发表的一项研究表明,基因治疗方法可以使糖尿病小鼠的功能性β细胞保持长期存活,维持长时间的正常血糖水平。研究人员利用腺相关病毒(AAV)载体将两种蛋白质Pdx1和MafA递送到小鼠胰腺中,Pdx1和MafA将丰富的α细胞重编程为功能性的产生胰岛素的β细胞。

研究人员说:“这项研究基本上可以转化到临床应用,对自身免疫性糖尿病进行干预,重要的是没有免疫抑制。在可预见的未来,很可能实现1型和2型糖尿病患者的临床试验。”

全世界大约有9%的成年人患有糖尿病,这会导致严重的健康问题,如心脏病、神经损伤、眼睛疾病和肾脏疾病。糖尿病治疗的一个基本目标是保存和恢复功能性β细胞,从而补充称为胰岛素的激素水平,其将血糖转移到细胞中以促进其能量需求。但在1型糖尿病患者中,β细胞替代疗法很可能注定失败,因为新细胞可能成为破坏原始细胞的相同自身免疫的受害者。

这个问题的可能解决方案是将其他种类细胞重新编程成功能性的β样细胞,其可以产生胰岛素但是不同于β细胞,因此不被免疫系统识别或攻击。为了探索这种方法的可行性,研究者设计了一种AAV载体,将Pdx1和MafA蛋白递送到小鼠胰腺,它们支持β细胞的成熟、增殖以及发挥功能。这项目标是从胰腺α细胞产生功能性β样细胞,这可能是β细胞替代的理想来源。例如,α细胞很丰富,类似于β细胞,且所处位置正确,所有这些都有助于重编程。

通过比较正常β细胞和源自α细胞的产生胰岛素的细胞的基因表达模式,研究人员证实了细胞几乎完全进行了重编程。这种基因治疗方法在糖尿病小鼠中长时间恢复了正常的血糖水平,通常约四个月,新的产生胰岛素的细胞几乎全部来自α细胞。而且,该策略成功地从人类α细胞中产生功能性的产生胰岛素的细胞。

研究者说:“病毒基因疗法似乎创造了这些新的产生胰岛素的细胞,这些细胞对自身免疫攻击相对有抵抗力。”这种抵抗的原因似乎是这些新细胞与正常胰岛素细胞稍有不同,但差别没有大到不能很好地发挥作用。

这种方法的几个特点可以促进人类试验。首先,本研究中使用的AAV载体目前正在进行各种人类基因治疗试验。此外,病毒载体可以通过常规进行的非手术内窥镜直接递送至人类胰腺;然而,这种操作可以引起胰腺炎症。另外,不需要免疫抑制,所以患者可以避免相关的副作用,如感染风险增加。

然而,一个主要的担心是小鼠最终会回到糖尿病状态,这表明这种治疗方法不能成为代表该疾病的明确治疗方法。研究者说:“对小鼠复发性糖尿病的保护并不是永久性的,但一些研究表明小鼠中的这个过程极大加速,所以小鼠中的4个月可能会转化为人类的几年。

目前,研究人员正在灵长类动物中试验他们的方法。研究者说:“如果我们能够在非人类灵长类动物中表现出疗效,我们就会开始与FDA合作,获得在1型和2型糖尿病患者中使用这种病毒基因疗法的批准。


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