Nature：肥胖改变免疫系统

肥胖有时被归类为慢性炎症状态，以无数种方式改变了免疫系统。临床医生报告说，有肥胖症的人似乎常常有不同的病程（从感染和过敏到癌症）而且对一些治疗的反应也不同。

在一项新的研究中，格拉德斯通研究所、索尔克生物研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员联手合作，揭示了肥胖改变过敏性炎症的分子基础。

研究结果发表在《Nature》杂志上。

研究的第一作者、加州大学旧金山分校的病理学家Sagar Bapat医学博士想在分子水平上了解肥胖如何影响特应性皮炎。他发现，当小鼠在诱导皮炎之前通过吃高脂肪饮食而变得肥胖时，它们的疾病比瘦的动物更严重。为了了解原因，他和他的同事分析了每组小鼠体内活跃的免疫细胞和分子。

“我们期望在肥胖小鼠身上看到的只是更大程度的同类炎症。”Bapat说，“但我们看到了一种完全不同的炎症。”

身体的辅助性T细胞可以分为三类：TH1、TH2和TH17细胞。它们有助于保护人们免受感染，但在自身免疫性疾病或过敏症中也会变得过度活跃。科学家们曾认为特应性皮炎是一种TH2疾病，这意味着TH2细胞是导致皮肤炎症的细胞。

在患有特应性皮炎的瘦小鼠中，Bapat和他的同事确实发现TH2细胞很活跃。然而，在患有同样症状的肥胖小鼠中，TH17细胞被激活了。在分子水平上，这意味着特应性皮炎在肥胖小鼠身上是完全不同的，这就提出了一个问题：在瘦小动物身上起作用的药物是否也会对肥胖动物有效。

近年来，科学家们已经开发了旨在通过抑制TH2细胞的反应来治疗特应性皮炎的药物。当Bapat和他的同事用这些药物之一治疗肥胖小鼠时，不仅没有缓解它们的特应性皮炎，实际上还使疾病明显恶化。

研究人员怀疑，一种叫做PPAR-gamma的蛋白质的功能障碍可能是介导肥胖和炎症之间的联系。1995年，本研究的资深作者、索尔克基因表达实验室主任Ronald Evans博士发现，PPAR-gamma是脂肪细胞的主调节器，也是一种获批的糖尿病药物的目标。

当科学家们用其中一种名为罗格列酮的PPAR-gamma激活药物治疗患有特应性皮炎的肥胖小鼠时，动物的皮肤得到了改善，其疾病的分子特征也从TH17转为TH2炎症。此外，针对TH2炎症的药物随后几乎与瘦小鼠一样，能够改善肥胖动物的特应性皮炎。

Bapat说：“从本质上讲，我们在免疫学上给肥胖小鼠‘去肥’，但没有改变它们的体重。”

研究小组还分析了人类过敏性疾病患者的数据，包括59名特应性皮炎患者以及数百名哮喘患者，发现肥胖的人更有可能有TH17炎症的迹象或预期的TH2炎症的迹象减少。

尽管还需要对人进行更多的研究，但这些数据暗示，在人类和小鼠中，肥胖会导致炎症发生转变，从而对过敏性疾病的病理学和针对 TH2 相关炎症的免疫疗法的有效性产生影响。

“我们现在想知道更多的是T细胞开关到底是如何发生的。”研究的高级作者、索尔克大学NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心副教授郑晔博士说，“这里有更多的细节需要揭开，可能与一系列与过敏和哮喘有关的疾病有关。”

参考: Alexander Marson, et al,. Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04536-0