新发现：适度控制热量有益免疫系统健康

几十年来，热量限制一直是衰老生物学研究的焦点，众多研究表明，在实验室条件下，限制苍蝇、蠕虫和小鼠的热量摄入可以延长寿命。但这种热量限制是否能对人类起到同样的作用仍不清楚。

现在，由耶鲁大学研究人员领导的一项新研究证实了适度的热量限制对人类健康的益处，并确定了一种可以被利用来延长人类健康的关键蛋白质。

该研究结果发表在《Science》杂志上。

研究人员首先确定了200多名研究参与者热量摄入量的基线。然后，研究人员要求这些参与者中的一部分人将他们的热量摄入量减少14%，其他人继续照常进食，并在接下来的两年里分析热量限制的长期健康影响。

该研究的通讯作者、病理学、免疫生物学和比较医学教授Vishwa Deep Dixit表示，该临床试验的总体目标是了解热量限制对人类是否像对实验动物一样有益。他说，如果是这样的话，研究人员想更好地了解热量限制对身体具体有什么作用，从而改善健康。

由于以前的研究表明，小鼠的热量限制会增加感染，Dixit还想确定热量限制是否与炎症和免疫反应有关联。

“我们知道，人类的慢性低度炎症是许多慢性疾病的主要诱因，因此会对寿命产生负面影响，”Dixit说，“在这里我们要问：热量限制对免疫和代谢系统有什么作用？如果它确实是有益的，我们怎样才能利用内源性途径来模仿它在人类中的影响？”

Dixit和他的团队从分析胸腺开始。胸腺的老化速度比其他器官快。当健康的成年人到达40岁时，70%的胸腺已经脂肪过多且无功能。而且随着年龄的增长，胸腺产生的T细胞越来越少。这是老年人患病风险更大的原因之一。

在这项研究中，研究小组使用磁共振成像来确定那些限制热量的人和不限制热量的人的胸腺之间是否存在功能差异。他们发现，限制热量摄入的参与者的胸腺在两年的热量限制后，其脂肪更少，功能体积更大，这意味着他们比研究开始时产生更多的T细胞。但是没有限制热量的参与者在功能体积上没有变化。

“在我看来，这个器官可以恢复活力的事实令人震惊，因为几乎没有证据表明这种情况发生在人类身上。”Dixit说，“这非常令人兴奋。”

由于热量限制对胸腺有如此巨大的影响，Dixit和他的同事们预计在研究中也会发现对胸腺产生的免疫细胞的影响，这些变化可能是限制热量的整体好处的基础。但是，当他们对这些细胞中的基因进行测序时，发现在两年的热量限制后，基因表达没有变化。

这一结果要求研究人员进行更仔细的观察，这导致了一个令人惊讶的发现：这种作用实际上发生在组织微环境中，而不是在血液T细胞中。

研究团队在三个时间点研究了接受热量限制的参与者的脂肪组织或身体脂肪：研究开始时、一年后和两年后。他们发现这些参与者一年后脂肪组织的基因表达发生了显著变化，并持续到第二年。“这揭示了一些与延长动物生命有关的基因，但也是独特的热量限制模仿目标，可能会改善人类的代谢和抗炎反应。”Dixit说。

认识到这一点，研究人员随后着手查看他们在分析中发现的任何基因是否可能推动热量限制的一些有益影响。他们将目光投向了PLA2G7的基因（VII A组血小板激活因子乙酰水解酶）——这是热量限制后显著抑制的基因之一。PLA2G7是一种由称为巨噬细胞的免疫细胞产生的蛋白质。

研究人员在限制热量摄入的参与者中观察到的这种PLA2G7基因表达的变化表明该蛋白质可能与热量限制的影响有关。为了更好地了解PLA2G7是否会引起一些通过热量限制观察到的影响，研究人员还跟踪了在实验室实验中小鼠体内蛋白质减少时发生的情况。

研究人员发现，减少小鼠体内的PLA2G7所产生的益处与他们在人类热量限制中看到的相似。具体来说，这些小鼠的胸腺功能时间更长，免受饮食引起的体重增加，并免受与年龄相关的炎症。

研究人员说，这些影响的发生是因为PLA2G7靶向一种被称为NLRP3炎性体的特定炎症机制。降低PLA2G7可以保护老年小鼠免受炎症。

“这些发现表明，PLA2G7是限制热量摄入的驱动因素之一。”Dixit说，“识别这些驱动因素有助于我们了解代谢系统和免疫系统如何相互交流，这可以为我们指出可以改善免疫功能、减少炎症甚至可能延长健康寿命的潜在目标。”

参考:

[1]O. Spadaro, Y. Youm, I. Shchukina, S. Ryu, S. Sidorov, A. Ravussin, K. Nguyen, E. Aladyeva, A. N. Predeus, S. R. Smith, E. Ravussin, C. Galban, M. N. Artyomov, V. D. Dixit. Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science, 2022; 375 (6581): 671 DOI: 10.1126/science.abg7292

[2]Timothy W. Rhoads, Rozalyn M. Anderson. Caloric restriction has a new player. Science, 2022; 375 (6581): 620 DOI: 10.1126/science.abn6576