朱巍教授：重视早期诊断，把握全程管理，多维度解析降糖选药的心肾之路

近年来，我国成人糖尿病（DM）患病率呈持续攀升之势，DM已成为国家实施综合防治管理策略的主要慢性病之一。值得关注的是，DM可防可控，DM的早期发现和综合管理可以预防和控制DM并发症，降低DM的致残率和早死率。糖尿病肾病（DKD）是DM最常见、最严重的微血管并发症之一，是患者进展为终末期肾病（ESRD）发生肾衰竭的主要危险因素。DKD具有患病率高，并发症多，病死率高等特点，严格的血糖控制是临床中预防和治疗DKD的关键措施，早期发现并进行治疗对减少糖尿病患者肾脏损伤至关重要^[1]。

早期筛查以及基于个体化原则进行生活管理、危险因素控制和多学科协作的综合管理等诊治模式，是目前公认的科学的DKD管理策略。为帮助临床医生早期诊治2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD），提高临床规范化、同质化诊疗水平，好医生特别邀请到了北京航天总医院内分泌科朱巍主任分享T2DM相关肾脏病患者的临床诊疗经验与管理策略。

强化医患认知，

 及早开展多学科协作管理

糖尿病易导致患者多器官、多系统损伤，DKD则在肾脏受损的基础上易致其他器官和组织损伤或进一步加重，极大地增加了患者的病死风险。对此，朱巍主任认为，临床治疗中对于DKD患者应提倡多学科一体化诊治，一方面能有效延缓其进入ESRD病程，另一方面也有助于防治心脑血管、周围神经等严重并发症发生，从而提高生存质量、减少患者的病死率^[2]。

关于临床CKD诊断，朱巍主任分享道，由于在早期阶段，患者会间断出现蛋白尿，但无法持续检测到尿蛋白升高，因此可能需要进行多次尿蛋白检测才能诊断为早期肾病。蛋白尿作为CKD早期标志物及心血管疾病标志物，因此进行尿白蛋白/肌酐比值（UACR）检测可预测CKD进展，进行估算肾小球滤过率（eGFR）则有助于获得肾功能分期。

多系统治疗，一体化管理，

全面解析降糖选药的心肾之路

关于DKD的治疗，《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》指出，在严格控制血糖、血压、血脂和尿酸等基础上，可以采用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、改善肾脏微循环药物、以及中草药等方法以延缓DKD进展，防治心脑血管并发症等^[2]。

在高血压治疗药物选择方面，朱巍主任表示，目前RAAS阻断剂血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）能有效降低糖尿病伴高血压患者的蛋白尿并逆转中度增加的蛋白尿，是DKD 治疗中使用较广泛的药物。多项研究结果显示，两者在常规治疗高血压剂量的2倍时，可更好抑制血管紧张素在DKD患者肾脏局部的作用。虽然两者联合使用或可更好降低尿蛋白，但也会增加高血钾和急性肾衰竭等事件的发生率，特别是对于老年DKD患者或肾功能已经受损的患者更应引起重视^[3,4]。因此，不推荐ACEI和ARB联合使用。

在降糖药物方面，朱巍主任介绍道，胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA）和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）等，是目前新型降糖药物。

对于T2DM合并心肾疾病患者，在没有禁忌证且条件允许的情况下，可考虑优先联合GLP-1RA或SGLT2i^[5]。多项随机对照试验（RCT）显示，GLP-1RA^[6,7]、DPP-4i[8]和SGLT2i^[9-11]等均可显著降低蛋白尿，延缓肾脏病进展，在2019年公布了一项以肾脏结局为主要终点的RCT研究结果，最终结果表明SGLT2i能够延缓DKD进展^[12]。

但由于T2DM合并CKD时，患者的eGFR可出现不同程度的降低，因此需根据eGFR水平变化调整非胰岛素降糖药物的用量，以避免药物在体内蓄积。而SGLT2i发挥降糖作用依赖于一定的残存肾功能，故不推荐eGFR＜45ml/（min·1.73m2）的患者使用^[5]。

在心血管管理方面，T2DM相关CKD患者在肾病和心血管死亡率方面有明显相关性，CKD进展为终末期肾病时，心血管死亡率显著增加。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》^[5]指出，T2DM在诊断时即可伴有DKD，故T2DM在初诊时即应进行肾病筛查，且以后每年应至少进行一次肾病筛查。筛查项目包括：尿常规、尿白蛋白/肌酐比值UACR或尿白蛋白排泄率（UAER）及血清肌酐（用于计算eGFR）等。

朱巍主任建议，通过肾小球滤过率（GFR）和白蛋白尿严重程度对T2DM患者的CKD进展风险进行评估。与此同时，随着尿微量白蛋白排泄率的增加，患者发生不良心血管结局的可能性也增加，因此UACR、UAER和eGFR亦是T2DM患者的心血管危险因素。临床希望通过延缓UACR的升高来进一步降低患者的心血管死亡风险，以此达到临床治疗目标。

以机制为基础，以数据为支撑，

糖尿病治疗迎来“生力军”

甾体盐皮质激素受体（MR）在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中具有重要作用^[1]。朱巍主任指出，MR过度活化导致的促炎和促纤维化作用是肾病进展和心血管风险增加的关键因素^[13-15]，阻断MR过度激活则有利于改善靶器官损伤^[16]。然而MR过度活化受多种途径及影响因素调控，传统治疗药物无法充分阻断MR过度活化。在此情况下，可直接作用于MR活化靶点的药物成为改善T2DM相关CKD患者心肾结局的新希望。

非奈利酮的eGFR适用范围为25~75ml/（min·1.73m2），相较SGLT2i适用范围更广。在目前已经开展的多项临床前及上市后研究中，非奈利酮从新的治疗机制出发为DKD患者带来了可观的治疗效果。“自3月1日后，非奈利酮正式进入‘国谈’，但目前该药进入临床时间尚短，希望随着时间的推移，未来可以积累更多非奈利酮的临床治疗经验，为DKD患者带来更多希望。”朱巍主任说道。

朱巍主任介绍了非奈利酮两项大型Ⅲ期随机对照临床试验——FIDELIO和FIGARO研究。两项研究结果显示，在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RASi）基础上，给予非奈利酮治疗可为糖尿病相关慢性肾病患者带来显著获益，主要包括：（1）肾脏获益：显著降低肾脏事件复合终点事件风险达23%^[17]；显著降低终末期肾病风险达20%[17]。（2）心血管获益：显著降低心血管复合终点事件风险达14%^[17-19]；显著降低心血管死亡或心衰住院风险达21%^[20]。

在2022年的美国肾脏病年会（ASN）上，FIDELIO-DKD研究的亚洲和中国人群亚组分析结果发现，在亚洲人群中，非奈利酮显著降低T2DM相关CKD患者主要肾脏事件复合终点发生风险达30%。此外，亚组分析还显示非奈利酮数值上降低心血管事件复合终点发生风险15%^[21]。

因此，在2022版《KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》^[22]中推荐eGFR≥25ml/（min·1.73m2）、血钾正常，使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后存在白蛋白尿[≥30mg/g（≥3 mg/mmol）]的T2DM患者，建议使用有明确心肾获益证据的非甾体类MRA（非奈利酮）。

以提高培养质量为核心，

强化内分泌科专业队伍建设

千秋伟业，人才为先。如何厚植人才发展土壤、创新培养机制，让更多高水平人才“冒”出来？朱巍主任表示，由于内分泌疾病涉及多器官、多系统损伤，因此内分泌科人才培养需具备全面性。经历校园培养进入临床后，在面对诸如糖尿病等涉及多系统损伤的内分泌疾病时，需要具备扎实的大内科理论基础。因此，建议内分泌科医生到各个专科进行轮训，特别是应到心内科、肾内科等科室夯实T2DM相关合并疾病的理论基础，同时对血管专科知识也应深入了解，以帮助其丰富多学科知识储备。这样在内分泌科开展临床诊疗时，可以更游刃有余地应对。

朱巍主任呼吁，中国DKD的诊疗管理亟待进一步完善，希望未来多方持续加强宣传教育、促进生活方式管理，提高临床医师对早期筛查重要性的认识以及诊断水平，促进多学科协作诊疗以及对基层机构的临床指导等多层面发力，为糖尿病及相关肾病患者创造更多新希望。

专家介绍

朱巍 主任医师

● 北京航天总医院内分泌科主任；

● 主任医师，内分泌与代谢病专业博士；

● 现任北京医学会糖尿病分会委员；

● 北京医师协会内分泌分会理事；

● 首都医科大学内分泌与代谢系第三届系务委员会委员；

● 北京医学会创面修复学分会第一届委员会糖尿病相关创面学组委员；

● 白求恩精神研究会内分泌与糖尿病学分会常委；

● 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会委员；

● 中国老年保健协会糖尿病专业委员会委员；

● 中国医疗保健国际交流促进会糖尿病教育与管理分会委员；

● 《中国药师》杂志编委；

● 《临床诊断与检验思路》的编委。

参考资料：

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