确诊难 预后差，自身免疫性视网膜病变诊治取得了哪些进展？

自身免疫性视网膜病变（AIR）是一类由免疫炎症介导的严重致盲性眼病，患者表现为双眼无痛性亚急性视力丢失，视网膜电生理异常，循环血清中存在自身抗视网膜抗体（ARAs）。该疾病分为副肿瘤（p-AIR）及非副肿瘤性AIR（np-AIR）。p-AIR包括癌症相关性视网膜病变（CAR)及黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）。np-AIR患者无系统肿瘤存在。AIR的发病机制普遍认为与血清中存在ARAs密切相关^[1]。AIR发病率较低，与起病隐匿，临床体征不明显，无国际统一诊疗及实验室检测标准相关，大量潜在患者未被诊断或仅临床疑似，导致治疗延误，视功能预后很差。然而，流行病学研究显示：10-15%癌症患者最终发展为CAR^[1,2]，37-68%AIR患者伴有系统自身免疫性疾病^[2]。

基于上述现状，2016年美国葡萄膜炎协会发布AIR专家诊疗共识^[1]。共识指出：血清ARAs存在是AIR的基本诊断标准之一。在我国，由于长期缺乏血清ARAs的检测，确诊AIR十分困难, 误诊、漏诊，延误治疗或盲目治疗情况普遍存在，患者视功能预后极差。

针对我国严峻的AIR诊疗现状，凭借北京同仁医院眼科知名度高，疑难病、少见病聚集的优势，曾惠阳教授课题组率先在国内开展了ARAs的全面检测工作，为来自全国百余例临床疑似AIR患者的确诊提供了血清学依据^[5][6]。与此同时，该团队还首次对较大样本p-AIR及np-AIR患者的临床及免疫学特征进行了分析和比较^[7]，最新发表的治疗方案还在系列AIR患者中取得良好的视网膜解剖及视功能改善，经短期（6月）及长期（12月）随访疗效稳定，仅伴有轻微局部药物不良反应^[4]。

AIR临床表现多样，进行鉴别诊断需仔细

AIR临床表现多样，不同亚型间略有差异，多数患者出现双眼亚急性、无痛性、进行性视力下降，并伴有畏光、闪光感、视野缺损、夜盲或色觉异常等视功能异常表现。双眼可同时或先后受累，损伤程度可能不对称。早期眼底大致正常，随着疾病进展大部分患者出现视网膜色素上皮（RPE）萎缩、视网膜小动脉变细、视盘颜色苍白等改变；除少数CAR患者存在玻璃体炎性细胞外，多数患者无眼内炎症表现；视野损害多表现为周边视野缩窄，少数旁中心暗点。

光学相干断层扫描（OCT）在AIR的诊断中发挥重要作用。外层视网膜受损，包括椭圆体带结构破坏或丢失，外核层厚度薄变是进行早期诊断的重要临床体征。此外，半数以上患者眼底自发荧光（FAF）显示黄斑区具有特征性的高自发荧光环，与OCT改变相对应^[2]。几乎全部患者出现全视野ERG反应异常，振幅降低或波峰延迟，部分MAR患者可见b波倒置，提示视锥细胞、视杆细胞或双极细胞功能障碍。尽管如此，AIR的临床特征仍与原发性视网膜色素变性（RP）、急性区域性隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）、某些视网膜脉络膜炎存在不同程度的交叉，需要仔细地进行鉴别诊断，以免误诊、漏诊，延误治疗或盲目治疗。

研究显示：疑似AIR患者血清中ARAs存在率明显高于健康人及RP患者

血清抗视网膜抗体（ARAs）的存在是造成AIR视网膜病变的主要原因，可指导疾病诊断并评估各类型患者病变的严重程度，是重要的实验室检测指标。但ARAs并不是AIR特异性生物学标记物，其在视网膜变性性疾病、葡萄膜炎患者以及无眼病的系统自身免疫性疾病患者甚至健康人血清中均有存在^[2,3]。虽然ARAs是AIR的基本诊断标准之一，但由于目前缺乏统一的实验室检测标准，造成了ARA检测结果在准确性及一致性方面存在一定局限。因此仅有血清ARA阳性结果，并不能独立诊断AIR^[5,6]。

曾惠阳教授团队通过前瞻性病例研究^[5,6]，对临床疑似AIR患者、健康人对照及其他视网膜病变对照三组人群进行对照分析。通过免疫印迹法检测各组受检者具有细胞毒性的四种血清ARAs（包括血清恢复蛋白（recoverin），烯醇化酶α（α-enolase），碳酸酐酶II（carbonic anhydraseII，CAII），塌陷反应介导蛋白5（collapsin responsemediator protein 5，CRMP5））的存在，比较各组的阳性率及差异。

研究结果显示，临床疑似AIR患者血清中ARAs存在率较高，明显高于健康人及RP患者。其中recoverin及α-enolase抗体在疑似AIR患者血清中表达明显高于其他视网膜病变及健康人；而recoverin抗体只表达于CAR患者血清中。以上结果提示，血清学ARAs 检测可为确诊临床疑似AIR提供实验室依据，但单一ARAs的存在不具有诊断价值，必须与临床特征相结合。recoverin抗体是CAR的特异性标记物，recoverin及α-enolase抗体可能在AIR的发病机制中发挥重要作用并为已确诊AIR患者的病情评估提供帮助。

除了血清ARAs, 该团队还对29例AIR患者血清中21种致炎细胞因子的表达进行了检测。结果显示某些细胞因子或趋化因子，如IFN-ɣ, IL-6, IL-8, CXCL10, IL-10, and CXCL9较健康人明显升高，且抗体Recoverin、α-enolase及TNF-α、IL-8、CXCL9等细胞因子与视网膜结构破坏及视功能恶化显著相关。该结果为今后以细胞因子为靶标的治疗策略制定提供了依据。

同时，该团队对15例p-AIR及33例np-AIR患者的临床及免疫学特征进行了回顾性分析与比较^[7]。该研究是迄今为止该领域最大样本的临床研究。研究结果提示：尽管p-AIR与np-AIR患者在临床表现方面具有共同特征，但p-AIR，尤其CAR患者较np-AIR患者视力下降速度更快，眼内炎症及对视网膜结构破坏更剧烈，且血清中存在特异性抗recoverin抗体。而np-AIR患者病程更长，病情更隐匿，临床表型变异性更大。研究特别指出良性肿瘤同样可引起AIR样改变，但临床表型与np-AIR更为相似，容易被患者及眼科大夫忽视，造成治疗（摘除肿瘤）的延误。对p-AIR及np-AIR进行鉴别在治疗方面具有重要意义，去除肿瘤负担是治疗p-AIR的首要措施。在进行全面系统且耗时的肿瘤筛查（尤其对没有明显肿瘤病史的患者）前，在临床体征上对p-AIR及np-AIR进行区分将有助于眼科医生尽早对疾病分型进行判断和评估，也是本研究的重要价值所在。

AIR治疗新方案使患者多重获益

AIR进展迅速，若未得到及时有效的治疗，患者视功能可持续恶化，最终导致失明。总的来说，由于发病机制不确切，AIR的治疗效果并不理想，然而早期介入治疗可阻止广泛的视网膜变性发生，延缓致盲。

对于p-AIR患者，应首先去除肿瘤负担，包括手术切除肿物以及放化疗，不但可以减少自身抗体的产生，更重要的是尽早降低原发肿瘤对患者生命的威胁。除此以外，对np-AIR及p-AIR的治疗方法还包括全身或局部使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂、静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）、生物制剂（如利妥昔单抗等）及血浆置换等。

根据美国葡萄膜炎协会诊疗共识^[1]，全身使用糖皮质激素或免疫抑制剂是治疗AIR的一线治疗手段。然而，在临床实践中仍有很多病人不但对全身激素反应不明显，长期使用反而造成严重的副作用，如骨质疏松，高血压，高血糖等。

曾惠阳教授团队对接受眼内定期注射长效激素等新方案治疗的11名AIR患者（21眼）进行了回顾性研究^[4]，分析用药前后（随访首次治疗后6月及12月内）最佳矫正视力（BCVA）、OCT、FAF、ff-ERG以及视野（VF）的改变。在该11例患者中，3例为CAR，8例为npAIR，平均随访时间8.52 ± 3.03月。

该团队研究结果显示，所有接受本方案治疗的患眼BCVA均保持稳定或部分提高。伴有囊性黄斑水肿（CME，2眼）及活动性视网膜炎症眼（4眼）在接受单次治疗后视力即有显著提高。在治疗后6个月内的随访中，所有无ME眼的视网膜中心凹厚度（CFT），71.4%眼的椭圆体带、55%眼的ff-ERG反应及50%眼的视野均维持稳定或部分改善。在治疗后12个月内的随访中，所有接受反复治疗眼的BVCA和CFT都可有效维持，仅部分接受单次治疗眼的椭圆体带结构和ERG反应不甚理想。被治疗眼仅有4只眼出现轻微的眼压升高（可被局部降眼压眼水控制），另外2只反复注射眼发展为晶体后囊下混浊。

来自曾惠阳教授团队的研究结果显示：可以通过血清学ARAs检测为确诊临床疑似AIR提供实验室依据，为疾病严重程度提供有效的生物学标记物；深入了解不同类型AIR的临床及免疫学特征将有助于我们进行疾病的诊断及鉴别诊断，减少误诊及漏诊几率，早期诊断，及时治疗，延缓致盲；接受本研究提供的新的治疗方案，可以使患者从各个评估维度获益，包括BCVA、OCT表现、ERG反应及视野的改善或稳定；因局部治疗副作用小，故可做为AIR治疗的起始策略或成为全身免疫抑制治疗无效患者的替代方案。（文/首都医科大学附属北京同仁医院曾惠阳教授团队）

专家简介

曾惠阳教授

北京同仁医院眼科研究所主任医师，研究员，研究生导师，眼科学博士

美国约翰.霍普金斯大学医学院wilmer眼科研究所博士后

北京市卫生系统高层次卫生技术人才

中华医学会眼科分会会员

美国眼科学会(AAO)会员

美国视觉与眼科学协会(ARVO)会员

参考文献：

[1] Fox AR, Gordon LK, Heckenlively JR et al (2016) Consensus on the diagnosis and management of nonparaneoplastic autoimmune retinopathy using a modified Delphi approach. Am J Ophthalmol 168:183–190

[2] Sen HN, Grange L, Akanda M, et al. Autoimmune Retinopathy: Current Concepts and Practices (An American Ophthalmological Society Thesis). Trans Am Ophthalmol Soc.2017; 115: T8.

[3] Patel N, Ohbayashi M, Nugent AK, et al. Circulating anti-retinalantibodies as immune markers in age-related maculardegeneration[J]. Immunology, 2005, 115(3): 422-430. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2005.02173.x.

[4 ]Hou SM, Liu Q, Peng XY, Li YB, Li ZH, Zeng HY. Management of autoimmune retinopathy treated with intravitreal dexamethasone implant [published online ahead of print, 2022 Dec 24]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;1-9. doi:10.1007/s00417-022-05941-x

[5] Zeng HY, Liu Q, Peng XY et al. Detection of serum anti-retinal antibodies in the Chinese patients with presumed autoimmune retinopathy Greafes Archives Clinical and Experimental Ophthalmology 2019; 257(8):1759-1764

[6] 曾惠阳, 刘谦, 彭晓燕. 自身免疫性视网膜病变血清抗视网膜抗体的检测[J]. 眼科, 2018, 27(6):5.

[7] Hui-Yang Zeng*, Qian Liu, Kai Cao, Ning-li Wang, Yujia Wang, Zi-jun Zhang, Qing Ge. Serum antiretinal antibodies and cytokine profiling in autoimmune retinopathy and their association with clinical outcomes. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology.2023；261（9）:2651-2660

[8] Hui-Yang Zeng, Qian Liu, Xiao-yan Peng, Zi-jun Zhang, Kai Cao, Si-meng Hou ,Ning-li Wang. Comparison of clinical and immunological features of para- and non-paraneoplastic autoimmune retinopathy in Chinese- a series of 48 cases. Ocular immunology and inflammation.2023 dio: 10.1080/09273948.2023.2193844