糖尿病黄斑水肿的治疗

摘要：糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变视力丧失的常见原因。其确切的发生机制尚不清楚，与血-视网膜屏障的破坏有关。其主要治疗方式有激光光凝、药物、手术治疗。

关键词：糖尿病；黄斑水肿；激光凝固术；曲安奈德；贝伐单抗/avastin；玻璃体切除

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy DR）是糖尿病患者严重的眼部并发症之一而糖尿病性黄斑水肿（daibetic macular edema DME）是导致糖尿病视网膜病变患者视力下降的主要原因之一其发生的确切机制尚不清楚。目前认为是一个由多因素引起的复杂病理过程。我们就此病的主要治疗方法 （激光光凝、药物及手术）、研究现状及发展趋势作一综述。

1  激光治疗

激光治疗糖尿病黄斑水肿①机制在于：光能被 视网膜色素上皮的黑色素吸收邻近的感光细胞被 破坏  由胶质斑痕代替外层视网膜耗氧减少脉络膜毛细血管的氧分通过外层视网膜传给内层视网 膜提高氧压缓解了内层视网膜缺氧状态。激光光凝治疗区内视网膜的氧含量比未治疗区高这一结果首先由Stefansson等［1］在恒河猴实验中发现并在许多动物实验中得到证实。 内层视网膜氧压增高氧合作用增加视网膜动脉、静脉自主调节性收缩血流量减少。依据Starling定律血管内液体向组织间的渗出减少黄斑水肿减轻。Gottfredsdottir等［2］在糖尿病黄斑水肿格栅光凝术后观察到视网膜颞侧动、静脉及黄斑分支都显著收缩；②主要光凝治疗方式：局部直接光凝格栅样光凝改良格栅样光凝；③ 主要针对有临床意义的黄斑水肿：黄斑中心凹500μm内的视网膜水肿增厚以及硬性渗出和/或在中心凹周围1DD以内出现超过1DD大小的视网膜水肿。

1．1  局部水肿  荧光素渗漏主要来自黄斑区的单个或成簇的微动脉瘤或来自一小段扩张的毛细血管的渗漏晚期黄斑渗漏仅占据黄斑区的局部区域。 对这种由视网膜内屏障破坏引起的局部渗漏可用焦点光凝主要针对距离中心凹500～3000μm范围内 的、所有引起视网膜增厚或渗出的微血管瘤或微血管瘤群进行直接光凝常采用氩绿和氪红激光光斑直径 50～100μm曝光时间 0．1s采用最小的能量使瘤体发白或变暗。初次光凝选择距黄斑中心500μm范围内的局灶性渗漏同时选择未被荧光素充盈、直径＜125μm的微血管瘤光凝应避开视网膜出血。可疑渗漏在出血灶内与视网膜增厚或硬渗有关渗漏位于黄斑中心2DD范围内的视网膜区域也予以光凝。在黄斑中心1DD范围内的视乳头黄斑束不予光凝。糖尿病视网膜病变早期治疗研究组 （ETDRS）用局部激光光凝治疗临床显著性黄斑水肿50％患者可以阻止视力下降3％患者可以提高视力12％患者仍有视力继续丢失［3］。

1．2  弥漫性水肿  色素上皮屏障受损是引起弥漫水肿的主要病理基础，主要采用格样光凝或改良的格样光凝。患者视力低于 0．5、不伴有中心凹周围的无灌注区、黄斑水肿持续存在时可对黄斑中心300～500μm的区域光凝。光斑直径100μm以看不 出光凝反应或仅见淡灰色光斑为宜。每两个光斑间间隔一个光斑距离。当双眼进行格样光凝时建议将黄斑中缝区域空出以避免黄斑旁中心格子样暗点［4］。传统的格样光凝可以促进黄斑水肿的消退道玻璃体腔注射曲安奈德有25％～30％眼压升高其次是玻璃体积血、视网膜脱离和眼内炎。 由于诸多的并发症其主要适用于血视网膜屏障破坏严重所致的弥漫性黄斑水肿或经黄斑部格栅样光凝无效的黄斑水肿。玻璃体腔注射引起的眼压升高值得重视Smithen等［13］报道89例玻璃体腔注射TA4mg治疗后  40．4％的患者眼压≥24．00mmHg 97．20％的患者眼压升高发生在3个月以内且与基础眼压偏低、年龄小呈正相关［14］  而与发病因素关系不大但葡萄膜炎与静脉阻塞有升高趋势。因此术后预防性降眼压及长期随访很有必要。

曲安奈德不能根本解除黄斑水肿故不能预防黄斑水肿的复发。Paccola 等［15］研究显示单次注射4mg/0．1mL 曲安乃德 患者视网膜水肿减轻视力提高效果优于单次玻璃体腔注射贝伐单抗1．5mg/ 0．06mL。玻璃体腔注射曲安乃德能有效降低早晚 期黄斑水肿视网膜的厚度FFA显示能明显减少渗漏提高早期黄斑水肿的视力；但对于长期水肿引起神经细胞大量丢失坏死的患者视力提高不明显，亦不能减少硬性渗出仅改善软性渗出减少渗漏降低视网膜厚度。Gomez-Ulla等［16］研究认为玻璃体腔注射曲安奈德较激光疗效明显。

2．2   贝伐单抗（bevacizumab）其早期主要作为一种抗肿瘤药物现广泛应用于新生血管、渗出及增殖性视网膜病变。基础和病例研究显示其对黄斑囊样水肿［17］和弥漫性黄斑水肿［18］有一定疗效，Byeon等［19］报道玻璃体腔注射 bevacizumab 1．25mg 对视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿及糖尿病性黄斑水肿安全有效糖尿病黄斑水肿行玻璃体腔注射1周后 视力开始提高5个月达到高峰6个月稳定视力平均提高1行，中央视网膜厚度在玻璃体腔注药3个月后为382．5＋/－130．4μm但要平均2个月注射 1 次平均注射1．5次。玻璃体腔注射贝伐单抗（bev- acizumab）安全有效但仍然有2．5％的患者在术后 30min眼压升高＞25mm Hg 甚至更高［20］  临床上应该注意患者术后眼压的变化。Yanyali 等［21］研究以前曾行玻璃体切除术的黄斑水肿患者玻璃体腔注射贝伐单抗1．25mg/0．05mL  3、6个月中心凹视网 膜厚度分别为453＋/－97μm454＋/－101μm视力及中央凹厚度未有明显改变。但 Haritoglou 等［22］研 究报道  对于以前曾行玻璃体切除及内界膜剥离、玻璃体腔注射曲安奈德和视网膜光凝无效的持续性弥漫性黄斑水肿患者玻璃体腔注射 avastin 1．25mg/0．05mL 12周后  中央视网膜厚度减少，视力提高。由于这是一个短期的随访研究，虽不能提供一个特效的治疗方案但提示我们进行一项长期具有前瞻性的长期随访很有必要。

2．3  其他药物  蛋白激酶 C（PKC）是参与多种生长因子、激素、神经递质和细胞因子反应的信息分子在增殖性糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的发展过程 中发挥重要作用。Ruboxistaurin 是 PKC 的抑制剂动物实验发现其能够显著抑制 VEGF 所诱发的血管渗漏。 对蛋白激酶抑制剂的研究提示口服 ruboxistaurin（32mg/d）能使获得性、中等程度的视力丧失减少40％减少有意义的黄斑水肿由 100μm 以外向中心发展其减低比率为68％  对照组为50% （ P ＝0．03）［23］。与对照组相比未发现明显的不良事件。

3  手术治疗

3．1   单纯玻璃体切除手术 1992年Lewis 等［24］首次提出玻璃体切除术治疗黄斑水肿以来对伴有玻璃体后皮质增厚和黄斑区视网膜前牵引的黄斑水肿选用玻璃体切除术治疗已被广为接受。其机制为：①手术解除玻璃体机械性牵拉②去除了玻璃体 内促进视网膜微血管渗漏的相关因子有效地提高了视网膜面的氧含量。Lewis 等［25］报道对后部玻璃体增厚、黄斑前玻璃体后皮质牵引或玻璃体后界膜与黄斑粘连的DME患者行玻璃体切割手术术后OCT显示患者视网膜厚度降低水肿液吸收FFA显示晚期荧光素渗漏明显减轻患者视力改善比较明显。研究证实玻璃体切除术对糖尿病引起的黄斑 囊样水肿同样有效能有效减轻水肿、提高视力［26］。 最新研究还显示玻璃体手术对于糖尿病性弥漫性 黄斑水肿的患者其疗效优于格栅样光凝明显改善预后［27］。

3．2  视网膜内界膜剥离术  作为治疗黄斑裂孔而新兴的一种方法现已应用于黄斑水肿的治疗尤其适用于玻璃体积血、OCT 或术中发现黄斑水肿的患者。其可能的一种机制是缓解切线方向的牵引阻止视网膜表面纤维胶质细胞的异常增生和视网膜前膜的形成另外一个可能的机制还包括内层神经细胞直接从玻璃体腔摄取高浓度的氧。正常情况下玻璃体有利于内层视网膜供氧缺血状态下则阻碍氧供［28］。单纯玻璃体切除术后视力提高两行或两行以上者为62．5％  而内界膜剥离术后为93．3%   差异有统计学意义［29］。Ozdemir 等［30］对临床患者行 （睫状体）内界膜剥离证实从解剖学上和视觉上对于慢性的糖尿病黄斑水肿患者有益。