研究显示，40年前突变的一个基因，可能导致了癌症

癌症的危险因素莫过于年龄。临床意义上，癌症患者的中位年龄是66岁。但是，癌症到底是什么时候产生的？

根据哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所的一项新研究发现，至少在某些情况下，最初的致癌突变可能早在40年前就出现了。

该团队重建了两名患有罕见血癌患者的癌细胞的系谱历史，计算出引起疾病的基因突变首次出现的时间。一名63岁的患者在19岁左右发生基因突变；另一名34岁的患者则在9岁左右发生基因突变。

这些研究结果于3月4日发表在《Cell Stem Cell》上，为越来越多的证据增添了癌症在表现为一种独特的疾病之前会长期缓慢发展的证据。

研究结果还提出了一些见解，可以为癌症的早期发现、预防或干预的新方法提供信息。

“对于这两名患者来说，看起来就像他们从童年起就有一种疾病，只是花了几十年的时间来发展和表现，这是非常令人惊讶的。”Dana-Farber的系统生物学HMS助理教授、共同通讯研究作者Sahand Hormoz说。

“我们的研究迫使我们询问，癌症何时开始？健康何时停止？” Hormoz说，“越来越多的人认为这是一个没有明确边界的连续状态。然后提出了另一个问题：我们应该在什么时候寻找癌症？”

在他们的研究中，研究团队专注于骨髓增生性肿瘤（MPN），这是一种罕见的血癌类型，涉及血细胞的异常过度生产。大多数MPN都与基因JAK2的特定突变有关。当突变发生在骨髓干细胞时，会错误地激活JAK2并引发过度生产。

为了确定患者个人的癌症起源，该团队从两名由JAK2突变驱动的MPN患者体内收集了骨髓干细胞。研究人员从每名患者体内分离出一些含有突变的干细胞，以及正常干细胞，然后对每个细胞的整个基因组进行测序。

细胞的起源

随着时间的推移和偶然性，不同细胞的基因组会随机获得所谓的体细胞突变——不可遗传的、自发的变化，这些变化基本上是无害的。

最近，从同一个母细胞分裂出来的两个细胞会有非常相似的“突变指纹”。但两个“远亲”的细胞，如果在许多代以前有一个共同的“祖先”，它们的共同突变就会比较少，因为它们有时间分别积累突变。

通过分析这些“突变指纹”，研究团队为患者的干细胞创建了一棵系统“发育树”，绘制了细胞之间的关系和共同“祖先”——这个过程类似于对黑猩猩和人类之间关系的研究。

“我们可以重建这些癌细胞的进化史，追溯到那个起源的细胞，也就是发生第一次突变的共同祖先。”Hormoz说。

结合突变积累速度的计算，该团队可以估计JAK2突变首次发生的时间。在63岁时首次被诊断为MPN的患者身上，研究团队发现该突变产生于44年前患者19岁左右。在34岁时被诊断为MPN的患者身上，该突变产生于9岁。

通过观察细胞之间的关系，研究人员还可以估算出随着时间的推移，携带该突变的细胞数量，从而重建疾病发展的历史。

“最初，有一个细胞有突变。而在接下来的10年里，只有大约100个癌细胞。”Hormoz说，“但随着时间的推移，这个数字会成倍增长，成为成千上万的癌细胞。我们一直有这样的概念：癌症需要很长的时间才能成为一种公认的疾病，但直到现在，还没有人如此明确地表明这一点。”

研究团队发现，JAK2突变赋予了癌细胞一定的体能优势，帮助癌细胞在很长一段时间内战胜正常的骨髓干细胞。这种选择优势是一些人（比如这位34岁就被诊断为MPN的患者）疾病进展较快的可能解释之一。

在另外的实验中，该团队对来自7名不同MPN患者的数千个骨髓干细胞进行了单细胞基因表达分析。这些分析显示，JAK2突变可以促使干细胞优先产生某些血细胞类型，这些见解可以帮助科学家更好地理解各种MPN类型之间的差异。

作者称，这些研究结果共同提供了一些见解，可以激励新的诊断方法，例如，识别目前难以检测的罕见致癌突变存在的技术。

“对我来说，最令人兴奋的是思考什么时候我们可以检测到这些癌症。”Hormoz说，“如果患者在其突变首次发展40年后才走进诊所，我们是否可以更早地抓住它？而且我们能不能在患者知道自己患上癌症之前就预防癌症的发展？这将是终极梦想。”

研究人员现在正在进一步完善他们研究癌症历史的方法，目的是帮助未来的临床决策。

虽然他们的方法可以通用于其他类型的癌症，但Hormoz指出，MPN是由一种生长非常缓慢的干细胞的单一突变驱动的。其他癌症可能由多种突变驱动，或由生长较快的细胞类型驱动，需要进一步研究，以更好地了解癌症之间进化史的差异。

该团队目前的努力包括开发早期检测技术、重建更多数量的癌细胞的历史，并调查为什么一些患者的突变从未发展成全面的癌症，而另一些患者却能。

“即使我们能够早早检测到致癌突变，我们依然面临预测哪些患者有患病风险，哪些患者没有患病风险的挑战。”Hormoz说，“审视过去可以告诉我们一些关于未来的事情，我认为像我们进行的历史分析可以给我们提供新的见解，了解我们如何进行诊断和干预。”