专家访谈｜精准治疗时代下，结直肠癌诊疗的“昨天、今天、明天”（一）

我国结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。2020年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位，其中2020年新发病例55.5万，死亡病例28.6万^[1]。近年来，分子分型指导下的靶向和免疫治疗如何为结直肠癌患者带来更多获益，成为临床研究关注的热点问题。

为进一步推动我国结直肠癌诊疗规范化水平，更好地指导临床医师进行精准诊疗的临床实践，本期访谈特别邀请浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授、复旦大学附属肿瘤医院徐烨教授，分享mCRC精准诊疗的前沿进展及真知灼见。

▋张苏展教授：结直肠癌的研究仍处于“积小以成大”的阶段

在过去十年中，肿瘤的精准治疗取得了一定的进展，尤其是在抗EGFR治疗方面。比如KRAS G12C、HER2、BRAF等，目前已取得了一定程度的进展，但总体上这些药物并没有像抗EGFR治疗那样带来明显的突破，抗EGFR药物在几乎所有恶性肿瘤的治疗中均处于领先地位。

此外，在引入结直肠癌的靶向治疗和精准检测的概念后，医学界曾一度认为肿瘤治疗将进入同病异治和异病同治的阶段。比如，针对结直肠癌，RAS突变型与RAS野生型，采用不同治疗手段。针对有相同基因突变的不同肿瘤，采用相同治疗手段。但是，在临床实践中，我们发现不同肿瘤之间存在特异性，不能完全采用异病同治的方法。需要关注的是，在大多数恶性肿瘤中EGFR突变是抗EGFR治疗的分子标记。但在结直肠癌中RAS野生才是抗EGFR的分子标记。因此，我们需要进一步研究结直肠癌的特性，以便实现更精准的药物与检测基因的配对，提高治疗效果。

张苏展教授表示，结直肠癌的精准治疗、靶向治疗等领域有所发展，但是仍处于要积小以成大的阶段。近年来，免疫治疗在结直肠癌中也取得了新的突破，尤其是一些研究证实dMMR患者采用免疫治疗比传统化疗要优越得多。在早期dMMR患者中，免疫治疗甚至可以取得完全缓解的疗效。然而，大多数肠癌患者是pMMR或MSS的患者，这些患者约占95%。对于这些患者，也有一些新兴的免疫标志物在研究中，如TMB-H。最近，FDA批准了PD-1单抗药物在TMB-H实体瘤中的适应证，这是一个很大的进步。虽然获批适应证的主要研究中并没有包括结直肠癌的患者，而是以儿童肿瘤患者为主。

最近的研究还报道了POLE/POLD突变、TIB-H和免疫评分等指标也可以预测免疫治疗的疗效。然而，这些研究比较零散，还没有进行不同标志物之间的比较和优先级的确定。在临床实践中，医生可能需要综合考虑多个指标来决定是否采用免疫治疗。

总的来说，免疫治疗在结直肠癌中取得了很大的进展，但仍需要更多的研究来进一步了解哪些患者可以从免疫治疗中获益。

▋徐烨教授：结直肠癌精准诊疗的探索，给患者带来更多希望

随着整个医疗行业的快速发展，结直肠癌已迈入精准诊疗时代。更精准的基因检测为临床医生筛选潜在获益人群提供了可能，基于此进行的靶向治疗提升了患者获益。

比如，对于RAS、BRAF全野生型患者，靶向药物——西妥昔单抗治疗具有较好的治疗效果，可为患者后续治疗和局部治疗提供更多机会。甚至有患者比喻“西妥昔单抗就是缩瘤‘小能手’”。而对于非野生型患者，近年来又发现了KRAS G12C突变与mCRC患者不良预后息息相关。有研究表明^[2]，KRAS G12C抑制剂联合西妥昔单抗使用，显示出有前景的治疗效果。相信随着后续数据的不断成熟，KRAS G12C突变用于指导结直肠癌的临床治疗，指日可待。此外，更多其他类型的KRAS突变治疗方式的探索，同样值得期待。

另外，结直肠癌治疗中较为棘手的是预后较差的BRAF突变患者。随着BRAF抑制剂的研发，以及与如西妥昔单抗相关药物的联合应用，或可从多个层面抑制肿瘤的发生发展，从而提升治疗效果。总的来说，对于BRAF突变仍有许多探索空间。而如HER2突变，既往在乳腺癌领域讨论较多，其实在结直肠癌中HER2突变比例也较高。目前，越来越多的HER2抑制剂用于肠癌的治疗，比如HER2抑制剂以及靶向HER2的ADC药物。总体而言，随着精准检测技术的发展，结直肠癌患者被越来越细分，针对不同亚群患者采用相应的靶向药物，将成为未来发展的一大趋势。

近年来，被较多讨论和关注的免疫治疗也已在临床有了较为广泛的应用。当前，很多结直肠癌患者都会通过免疫组化检测错配修复基因（MMR）和微卫星稳定情况的检测结果，制定相应治疗方案，一定程度上可预测预后。对于微卫星稳定型（MSS）患者，当前多项临床研究效果均不够理想，究其原因，或与研究入组患者均为后线治疗、免疫状况较差相关。因而，如何筛选出合适的患者，尽早给予免疫治疗观察获益也很重要。

综上所述，随着结直肠癌患者分子分型的探索和发展，患者的划分越来越详细，基于不同分子分型进行精准治疗，极大提升了结直肠癌患者预后。相信在对各类型分子分型、免疫治疗的进一步探索下，会逐渐看到结直肠癌诊疗的更多光明和希望。

▎参考文献

[1] 国家卫生健康委员会医政司, 中华医学会肿瘤学分会. 国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范(2023版)[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(6): 505-528.

[2] Samuel J. K, et al. 2022 ESMO, LBA 24;   2. Yasutoshi K, et al. ESMO 2022, 315O.

▎审核

张苏展教授、徐烨教授

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