专家深度解读：房颤治疗中出血风险与中风预防的平衡之道

2024年3月21日，“云端对话，海峡连线”城市沙龙会在线上线下如期同步召开，旨在进一步促进海峡两岸心脑血管疾病诊疗学术交流，提升老年房颤患者卒中预防综合管理能力。

本次城市沙龙会设置北京、郑州、长沙、杭州、重庆、上海、南京、武汉8个分会场，特别邀请首都医科大学附属北京同仁医院郭彩霞教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院郭小梅教授担任大会主席，上海市第一人民医院李红莉教授、郑州大学第一附属医院沈德良教授担任分会场主席。

会议上，中国台湾臺北榮民總醫院心臟內科主治醫師、國立陽明交通大學內科學科宋思賢教授以“老年房顫病患中風預防的挑戰”为主题，围绕老年房颤中风预防所面临的挑战、亚洲人群如何使用新型抗凝血剂、经导管左心耳封堵术、房颤出血风险评估方法等方面进行了详细解读。

宋思賢教授强调，对于老年房颤患者而言，中风预防工作的重中之重在于降低中风的发生率。然而临床实践中，我们必须对出血风险给予充分的重视。ENGAGE AF- TIMI 48研究显示，在30至90岁的患者群体中，当使用抗凝剂来预防中风时，随着患者年龄的增长，特别是在60或70岁之后，出血事件的发生率显著攀升，甚至远远超过了血栓事件的发生率。

出血对患者的预后影响极大。根据GARFIELD-AF研究，一旦患者发生出血，无论是使用抗血小板药物、新型抗凝剂还是传统的华法林，都可能导致严重的后果。严重出血会使死亡风险增加约10倍，而临床相关非重大出血也会使死亡风险增加2~3倍。即使是轻微的出血如血尿等，也会使最终的死亡风险增加50%。

因此，宋思賢教授指出，对于房颤患者而言，出血风险不容忽视，其潜在的威胁可能不亚于中风事件的发生。在积极预防中风的同时，最大限度地降低出血风险，才能实现治疗的最佳效果。

宋思賢教授团队基于1992至2015年间中国台湾医保资料库中的数据，针对90岁以上房颤患者的中风预防与出血风险展开了深入的研究。鉴于这些患者年龄较大，身体机能相对较弱，因此更容易面临出血问题。

研究团队比较了2011年（主要依赖华法林治疗）与2012年（开始引入新型抗凝剂）的治疗效果。结果显示：与完全不使用抗血小板或抗凝药物相比，使用抗血小板药物并不能有效减少血栓事件的发生。然而，使用华法林、新型抗凝剂则能显著降低中风事件的发生。在脑出血方面，90岁以上患者使用抗血小板药物和华法林出血风险显著增加。将华法林与新型抗凝剂进行比较时，研究人员发现两者在中风事件的预防上效果相近。但在脑出血预防方面，新型抗凝剂相对于华法林能够显著减少脑出血的风险。

因此，90岁以上的房颤患者，使用抗凝药物相对于不使用药物能够减少中风事件的发生。而新型抗凝剂相对于华法林，还能够减少脑出血的风险，可能更适合用于老年患者的治疗。

为了更深入地了解哪种抗凝药物对于年龄较大的患者更为友好，宋思賢教授团队针对ARISTOTLE、ENGAGE、RE-LY、ROCKET四项研究中75岁以上的患者群体进行了进一步的分析。

结果显示，无论是哪种新型抗凝药物，相对于华法林，它们在预防血栓事件（包括中风和全身血栓事件）方面都显示出一定的优势，但具体下降比例因药物而异。在出血风险方面，只有阿哌沙班和艾多沙班两种药物相对于华法林具有更好的表现。综合考虑血栓和出血事件的综合影响，阿哌沙班和艾多沙班在平衡风险和益处方面表现更为出色。

除了药物选择之外，临床上在治疗年龄较大的患者时，出于降低出血风险的考虑，医生往往会选择刻意减少药物剂量。然而，宋思賢教授强调，不符合规范的减低剂量实际上并不能有效减少出血风险，反而可能增加患者中风的风险。

日本XAPASS登记注册研究的结果进一步支持了宋思賢教授的观点。该研究显示，当使用减低剂量的利伐沙班时，尽管出血风险有所降低（18%），但这一降低并未达到统计学上的差异，而中风风险却显著增加了45%。中国台湾长庚医院的研究也呈现出了类似的结果。

值得注意的是，达比加群和艾多沙班在减低剂量后，并未显著增加中风风险。这一发现表明，对于这两种药物而言，高低剂量之间并不存在明显的差异。因此，在临床实践中，如果患者的出血风险较大，医生确实可以考虑选择使用较低剂量的达比加群和艾多沙班。

四种新型抗凝剂在亚洲人群和西方人群中是否存在显著差异呢？根据日本一项涉及6000至10000患者的注册研究结果显示，无论是在标准条件下还是在使用减低剂量的情况下，阿哌沙班的出血风险都明显高于其他三种药物。似乎在亚洲人群中，阿哌沙班的安全性并不值得信赖。但是，宋思賢教授指出，这可能并不是药物本身的问题，其原因可能是在亚洲国家，阿哌沙班减低剂量的标准需要有所调整。

对于身体极度虚弱、无法长期耐受抗凝药物治疗的房颤患者，经导管左心耳封堵术（LAA occlusion）是一种可行的治疗选择。然而，值得注意的是，即便进行了封堵术，患者仍需长时间使用单抗药物，甚至在某些情况下可能需要双抗治疗。此外，研究表明，虽然封堵器在一定程度上减少了出血风险，但在预防中风方面的效果却并不理想，且容易产生器械型血栓。

目前，临床实践已经证实，新型抗凝剂具有较高的安全性，其出血风险并不一定高于单抗、双抗。因此，在进行封堵术后使用减低剂量的新型抗凝剂可能是更优的选择，这种方案在减少出血事件方面有一定的优势，同时对于预防血栓形成也具有一定的效果。

制定合理的药物治疗方案是房颤治疗中的关键步骤，它直接关系到患者的治疗效果和预后。对于合理制定药物治疗方案，ENGAGE-AF和ELDERCARE-AF研究为我们提供了宝贵的参考数据。宋思賢教授介绍，在ENGAGE-AF TIMI 48研究中，研究者采用了华法林、标准剂量（60/30 mg）艾多沙班以及低剂量（30 /15 mg）艾多沙班进行比较。观察结果显示，虽然低剂量组的临床血栓事件略高于华法林组，但统计学上并无显著差异。然而，在出血方面，低剂量组的出血事件明显减少。

值得一提的是，尽管艾多沙班在初期因其较高的中风事件率而使得30/15mg这一剂型未能获批预防中风，但我们从临床研究中仍能够洞察到低剂量组在减少出血风险方面的价值。具体而言，尽管低剂量组的中风事件相较于其他组别增加了41%，但严重中风的发生率并未出现显著上升。更为关键的是，低剂量组肠胃道出血减少了37%，脑出血更是降低了40%，这一出血风险的显著降低，使得患者的死亡风险降低了13%。

ELDERCARE-AF研究则重点关注了容易出血的房颤患者群体。这些患者通常具有多种高风险特征，如高龄、肾功能不全、低体重、严重出血史或正在使用其他抗血小板药物等。针对这类患者，研究设计了使用15mg剂量艾多沙班与安慰剂的对比试验。结果显示，相对于安慰剂，15mg剂量艾多沙班能够显著减少中风事件的发生（66%），且出血风险的增加并没有达到统计学上的差异。因此，对于符合特定条件的患者（如年龄超过80岁、肾脏功能不佳、体重较轻、有出血史等），15mg剂量的艾多沙班是一个合理的选择。

那么，如何判断识别具有高出血风险的患者？2023年发表的一项临床研究为我们提供了新的思路，即利用DOAC评分来评估患者服用新型抗凝药物后的出血风险。

宋思賢教授表示，与过去使用华法林等抗凝药物时所使用的评分系统不同，DOAC评分更侧重于预测患者在使用新型抗凝药物时可能产生的出血风险。该研究为RE-LY试验(长期抗凝治疗随机评价)的二次分析，通过GARFIELD-AF来调整评分系数，并在COMBINE-AF合并临床试验队列中得到了验证。

通过DOAC评分，可以更准确地评估患者服用新型抗凝药物后的出血风险。对于评分较高的患者，如8分、9分或10分以上，其出血风险相对较高。在这种情况下，医生可以根据患者的具体情况，在合理的范围内调整药物剂量，以降低出血风险。

宋思賢教授进一步总结道，对于高出血风险的患者，我们需要综合考虑其临床状况、出血风险和中风风险，制定个体化的抗凝治疗方案。通过合理选择药物和剂量，可以保证治疗效果的同时，降低出血等不良反应的风险。

在讨论环节，8个会场的与会专家围绕房颤患者在特殊手术后出现出血并发症时如何调整抗凝策略、冠心病合并房颤患者使用艾多沙班的剂量问题、左心耳封堵后患者的抗凝治疗等热点话题进行了深入探讨，并分享了各自的临床实践经验。郭小梅教授、郭彩霞教授总结道，DOAC SCORE评分系统在临床实践中是比较实用的。当患者的评分超过6分时，其出血风险会显著增加。因此，医生需要与患者和家属进行充分沟通，以便在选择药物时做出明智的决策。关于药物剂量的调整问题，对于没有高出血风险的患者，常规剂量的给药是比较合适的。然而，在特殊情况下，医生可能需要根据患者的具体情况对药物剂量进行个体化调整。