从机制到临床精准突破，BTK抑制剂推动CLL治疗向“无化疗”转变

作为最常见的白血病类型之一，慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是主要由B淋巴细胞克隆性增殖引起的恶性肿瘤疾病，在外周血、骨髓、肝、脾脏及淋巴结等组织和器官处恶性增殖、聚集。晚期因疾病进展，可导致严重的贫血、出血、感染，甚至死亡^[1,2]。南昌大学第一附属医院血液病诊治中心李菲教授解释说：“CLL发病原因尚未完全明确，目前认为CLL是遗传、环境、免疫失调等多种因素共同作用的结果。”

南昌大学第一附属医院血液病诊治中心李菲教授

近年来，随着CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的基础研究与临床研究不断深入，特别是以奥布替尼为代表的新一代BTK抑制剂通过精准靶向治疗，显著改善了患者预后，推动CLL迈入了个体化治疗新时代。上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科主任糜坚青教授表示，无需化疗是CLL治疗模式转变的一个方向，未来随着新型药物和联合策略的发展，CLL的“无化疗治疗”将更加完善。

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科主任糜坚青教授

▋精准分层治疗、优化全程管理，助力CLL慢病管理新未来

根据最新的SEER数据库^*更新，CLL的发病率约为每10万居民每年4.6例，中位诊断年龄为70岁。CLL占所有新发恶性肿瘤病例的1%，2024年美国估计有20,700例新病例，约有215,107人患有CLL^[3]。中国和日本CLL的发病率约为欧美国家的10%^[4]。李菲教授补充说：“随着我国人口老龄化的加剧，结合CLL发病率与年龄正相关的特点，老年人口基数扩大将直接推高患病率，与欧美相比，我国CLL发病率较低但增速更快，预计未来10年患者总数将以年均约10%或以上的速度增长。”

如何满足老龄化社会下的医疗需求？李菲教授认为，诊疗体系需在资源分配、药物可及性、精准治疗和患者支持等方面突破瓶颈；未来需通过政策引导、技术创新和多学科协作，构建和优化覆盖全病程的CLL管理体系；同时，对于目前已经广泛使用的BTK抑制剂还需要高度关注长期用药的安全性问题，在有效治疗的基础上避免或减少多种不良反应，从而提升患者的整体获益。

对于CLL一线治疗选择，需根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。那么，对于早期无症状的CLL患者，是否需要前干预？“目前，我们不建议对那些没有症状的CLL患者进行治疗。为什么这么做？肿瘤细胞一开始比较温和，如果它没有对机体产生相应的严重影响，我们建议按照国际和中国的治疗指南及国内外专家的共识，等而观之，不予以治疗，即继续观察，我经常开玩笑说这叫‘与狼共舞’。”糜坚青教授表示，“当发现疾病开始进展，就像火山从死火山变成活火山开始有火焰喷发时，我们马上进行治疗，把‘火山’灭掉。”

对于有治疗指征的患者，目前我国药品监督管理局（CFDA）批准的一线靶向药物BTK抑制剂有伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）》建议，应用BTK抑制剂单药治疗原则上需要持续治疗。如果患者因不能耐受、经济或其他原因需要停止治疗，建议在停药前桥接免疫化疗，以防疾病反弹。桥接治疗的疗程依据患者前期BTK抑制剂治疗的时间、缓解深度及耐受性等综合确定。

▋从机制到临床，“双优”特性深度缓解，谱就CLL患者高质量、长生存新篇章

BTK抑制剂通过特异性阻断B细胞受体（BCR）下游信号通路，诱导恶性B细胞的凋亡。糜坚青教授认为：“BTK 抑制剂获批用于治疗CLL，改变了CLL的治疗策略，从原来的有限治疗变成了无限治疗，虽然是无限治疗，但却延长了患者的生命周期。BTK 抑制剂的使用像高血压等慢性药物，帮助患者能够长期生存，这一点我觉得还是非常伟大的。当然，在使用BTK 抑制剂当中要注意、控制其毒反应。”

奥布替尼作为新型BTK抑制剂，通过结构优化具有最佳激酶选择性，降低了脱靶效应，拥有更好的疗效和安全性。李菲教授表示：“大样本量安全性数据的非头对头对比显示BTK抑制剂最常见的不良反应（心血管事件、出血事件、感染、第二原发恶性肿瘤、腹泻和皮疹），不同BTK抑制剂不良反应率略有不同，如≥3级不良发生率奥布替尼在同类BTK抑制剂中较低，尤其≥3级房颤发生率为0，在安全性管理方面展现出一定优势，为长期治疗提供保障。BTK抑制剂在初治和复发难治CLL中获得较高缓解率，能为CLL患者提供后续实现深度缓解的可能性。”

此外，相比传统化疗或单抗类药物，BTK抑制剂多为口服制剂，尤其需指出的是新一代的奥布替尼个体间差异小，作用时间持续24小时，支持每日一次给药，能够提高患者依从性，适合长期管理。糜坚青教授补充说：“口服药的使用比患者到医院静脉输注或者皮下输注等相对要更方便，也更经济，BTK抑制剂走向一线治疗是必然的，因其能起到很好的作用，有望为患者提供更优的长期生存获益。”

奥布替尼凭借其特有的高效性、安全性和深度缓解等优势，正逐渐完善CLL治疗格局。未来，随着分子检测的普及、CLL治疗方案的优化、耐药机制破解策略的探索，CLL有望从“慢性病管理”走向“功能性治愈”，CLL患者也将迎来更长的生存与更高的生活质量。

*SEER数据库（The Surveillance, Epidemiology, and End Results）是美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)创建的一个公共数据库和研究资源。

▍参考资料

[1] EICHHORST B, ROBAK T, MONTSERRAT E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(1): 23-33.

[2] FABBRI G, DALLA-FAVERA R. The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia [J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16(3): 145-62.

[3]Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. 2025 Mar;100(3):450-480. doi: 10.1002/ajh.27546. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39871707; PMCID: PMC11803567.

[4]复旦大学附属中山医院慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗规范（2018）.