局部晚期非小细胞肺癌原发肿瘤立体定向放疗后同步纵隔放化疗和辅助性免疫治疗

研究内容与点评

背景及目的

同步放化疗作为无法手术局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗已超过25年，这部分患者5年生存率仍然较低，且常规分割放疗60Gy后，约50%的患者会出现原发肿瘤进展。PACIFIC研究中，同步放化疗后病情无进展的患者，使用度伐利尤单抗作为免疫巩固治疗取得了良好的长期生存效果。SBRT在治疗早期无法手术切除的非小细胞肺癌取得良好的生存结果。基于上述研究背景，本研究尝试将SBRT整合到局部晚期非小细胞肺癌治疗中。

这项单臂II期临床研究旨在通过提高放射治疗的生物有效剂量，减少正常组织受照剂量，改善患者的治疗获益。

研究设计

本研究是一项多中心、单臂、II期临床试验。从美国北卡罗来纳州和南卡罗来纳州的八个医疗中心招募患者。入组条件为：18岁或以上，经病理学诊断证实为不可切除的II期或III期非小细胞肺癌。此外，为避免近段支气管树和食道辐射剂量过大，排除了距近段支气管树2cm内且出现2cm内受累淋巴结的肿瘤。

治疗方案为：原发灶SBRT（50-54Gy/3-5f），续贯受累淋巴结区常规分割放疗（60Gy/30f）+同步含铂双药化疗（紫杉醇+卡铂/依托泊苷+顺铂）。之后，对无疾病进展的患者采用度伐利尤单抗免疫巩固。治疗期间及治疗后，监测不良事件。

主要终点为1年无进展生存，次要终点包括无进展生存、总生存、影像学临床完全缓解；客观缓解（RECIST标准）；疾病进展模式；生活质量；局部、区域、局部区域控制持续时间（分别对应原发灶、区域淋巴结、原发灶或区域淋巴结）；安全性终点。

研究结果

2017-5-11至2022-6-27，共筛选67名患者，其中61名纳入研究。有完整影像学随访数据的59名患者，1年无进展生存率为62.7%。其中，接受度伐利尤单抗的46名患者的1年无进展生存率为69.6%。61名患者中位无进展生存期为25.3个月（图1）。

3-4级治疗不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血（9/61）。严重不良事件包括肺部感染、肺炎、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、呼吸困难、缺氧、呼吸衰竭、窦性心动过速、支气管感染和急性肾损伤（11/61）。治疗相关死亡有4例，包括呼吸衰竭、呼吸衰竭伴呼吸困难、肺部感染、肺炎各一例（表1）。

总生存期（图2）、疾病进展模式（表2）、影像学完全缓解结果（统计了49名患者，28名实现了局部和区域影像学完全缓解，57%）、客观缓解率（统计了60名患者，45人实现客观缓解，75%）、局部控制率（2年原发肿瘤局部控制率96.3%）、区域控制率（2年区域控制率89.7%）、局部区域控制率（2年局部区域控制率为86.4%）等数据。EORTC QLQ-C30评估（图3）。

总体而言，本研究中局部晚期非小细胞肺癌SBRT+同步放化疗+免疫巩固治疗的安全性与疗效较既往研究有所改善。SBRT展现出比传统放疗更强的免疫激活作用，对于防止远处转移更有益处。

图1 全组患者（A）与度伐利珠单抗亚组患者(B)无进展生存Kaplan-Meier曲线

图2 全组患者（C）与度伐利尤单抗亚组患者（D）总生存期Kaplan-Meier曲线

图3 6个时间点EORTIC QLQ-C30评估，经由模型调整后的最小二乘均值

A为整体生活质量量表，分数越高，状态越好；

B为功能量表，分值越高，代表相应功能越强、生活质量越高；

C为症状量表，分数越高，症状越严重。

表1 治疗相关的不良反应汇总

表2 疾病进展模式，其中展现1年以及研究期间所发生的疾病进展情况，研究期间发生疾病进展概率为59%

研究亮点

本研究评估SBRT+受累淋巴结同步放化疗+免疫巩固这一全新模式的疗效和安全性，并且获得了良好疗效（2年局部控制率达到96.3%，2年区域控制率为89.7%）。本研究结果可以进一步指导III期临床试验，具有很强的临床转化潜力。此外，本研究设计思路十分清晰且资料完备严谨：方案设计经过两次适时改动，主要次要终点的设计以及后续的数据评估都非常严谨而细致。

研究局限性

• 单臂II期试验，只有治疗组没有对照组，只能通过与既往研究进行对比。

• 影像学评估是由研究组集中评估，而非独立审阅者完成，可能存在偏颇。

• 没有研究SBRT引发的炎症和免疫反应及其与PD-L1 和巩固免疫治疗的关联。

• 没有对比不同SBRT剂量分割模式的结果。

• 不良事件是否归因于SBRT与纵隔放化疗由治疗医师自行决定，此做法会导致对不良事件的判断不够客观。

• 干预措施不统一，化疗可选两个方案（紫杉醇+卡铂/依托泊苷+顺铂），并且“按医生偏好选择”；且有14位患者未接受度伐利尤单抗治疗，会降低相应的统计功效。