精准免疫治疗新标杆！帕博利珠单抗成中国首个结直肠癌一线免疫治疗药物

近日，帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）在国内获批消化道肿瘤新适应证，用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。截至目前，K药已在国内5大瘤种获批7项适应证。此次中国获批，不仅标志着国内肠癌治疗领域正式开启了免疫治疗时代，更有望为消化道肿瘤免疫疗法树立精准化的新标杆。在全球范围内，帕博利珠单抗是目前唯一获批MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗的免疫疗法。

肠癌发病跃居第二，晚期患者生存率低

我们常说的肠癌，其实指的是结直肠癌。根据世界卫生组织的最新癌症报告，2020年我国新增约55.5万结直肠癌患者，约有28.6万人死于结直肠癌，仅次于肺癌，位于整体癌症发病第二位，居消化道肿瘤发病第一位。而在2015年，肠癌发病仅居整体癌症第五。这种明显的上升趋势或与近年来中国城市化进程加快，居民生活水平的提高，及肠镜筛查的进一步普及等多种因素有关。

另一方面，由于肠癌早期无明显特异性症状，多数患者在确诊时已是中晚期，传统治疗手段以化疗方案为主。一旦出现远处转移的晚期肠癌，5年生存率甚至不足12%。其中，具有MSI-H/dMMR特征的晚期患者大多对常规化疗方案耐药，治疗选择非常有限，既往研究显示传统化疗方案的患者生存期往往不到两年。据统计，具有MSI-H/dMMR的患者占总体肠癌患者约15%，其中晚期肠癌患者的比例约5%。

精准免疫治疗时代为特定肠癌患者带来最大化获益

针对亟待创新治疗方式的MSI-H/dMMR晚期肠癌患者，大型全球多中心的临床试验KEYNOTE-177研究显示，帕博利珠单抗单药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌的一线治疗，对比常规化疗方案，显著改善患者总生存，61%的患者活过了3年，相当一部分患者生存接近4年，而过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者总生存期仅为2年左右。更令人振奋的是，使用帕博利珠单抗的近一半患者中都出现了肿瘤缓解，且有八成以上的患者，肿瘤缓解持续了2年。其中帕博利珠单抗组出现肿瘤完全缓解的患者比例，是化疗组的3倍以上，意味着MSI-H/dMMR晚期肠癌患者对免疫治疗很敏感，帕博利珠单抗单药使用，相比多个化疗方案疗效更加显著。而且帕博利珠单抗的3级及以上不良反应发生率仅为化疗的三分之一，安全性更好。

基于KEYNOTE-177的临床研究数据，帕博利珠单抗成为目前唯一被国家药品监督管理局批准用于特定MSI-H/dMMR晚期肠癌一线治疗的免疫治疗药物。此外，在今年最新发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南中，帕博利珠单抗单药也是唯一获得I级专家推荐的MSI-H/dMMR结直肠癌一线免疫治疗方案。

北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、北京市肿瘤防治研究所副所长沈琳教授指出：“在临床上MSI-H/dMMR是结直肠癌治疗的预后指标之一，而这类晚期患者长期以来面临着治疗方案有限的困境。随着近年来免疫治疗发展，MSI-H/dMMR已成为重要的免疫治疗生物标志物之一，帕博利珠单抗的此次获批或将改变我国这类晚期结直肠癌的一线治疗格局。”

这个肠癌常规检测指标，竟是免疫治疗疗效的重要风向标

在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌治疗的常规检测指标，通常作为遗传性疾病筛查和预后分层的参考。而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，MSI-H/dMMR近年来已成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要指标。早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了免疫治疗帕博利珠单抗用于全部MSI-H/dMMR特征的晚期实体肿瘤。

dMMR的全称是DNA错配修复缺陷，指的是修复DNA的一些重要蛋白失去功能，增加了DNA复制出错的概率，积累了大量的DNA突变,表现为高度微卫星不稳定（MSI-H）的特征。所以dMMR和MSI-H大多数时候就是一回事，主要多见于消化道肿瘤，尤其是结直肠癌中。这种特征更容易让正常细胞积累DNA突变，从而导致肿瘤细胞的产生。

另一方面，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，因此通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。目前国内外的诊疗指南，均推荐对所有结直肠癌病人进行MSI-H/dMMR检测，除了传统的临床检测意义外，该检测结果也已成为指导结直肠癌患者免疫治疗方案的重要指标。

中国是消化道肿瘤大国，期待未来以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗药物，在消化道肿瘤领域探索更多的创新治疗方案，带来更多新的突破，进一步提高中国消化道肿瘤患者的治疗水平，改善患者的生存质量。