和黄医药索凡替尼改写NET诊疗格局 两大适应症“冲刺”医保谈判

经过近8年与病魔的斗争，2011年，“苹果之父”乔布斯还是因为胰腺神经内分泌肿瘤去世，这件大事件背后也让很多人第一次了解到这个疾病。虽然它的发病率比较低，但是疾病进展的时间比较长。而且十年前，该病的诊断和治疗上都存在尚未突破的地方。如今十年过去，胰腺神经内分泌肿瘤的诊治方面都有了突飞猛进地变化。

2021年7月25日，和黄医药在北京隆重召开苏泰达^®（索凡替尼胶囊）胰腺来源神经内分泌瘤适应症获批上市新闻发布会。我国神经内分泌瘤治疗领域的权威专家、临床医生以及媒体记者共襄盛举，共同见证神经内分泌瘤迎来“双重作用”机制治疗的全新时代。

一半NET患者诊断时已为晚期，误诊问题尖锐

资料显示，神经内分泌瘤（NET）起源于与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体，最常见于消化道或肺部，可为良性或恶性肿瘤。神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）和非胰腺神经内分泌瘤（epNET）两大类。

在中国，2020年估计约有71300例新诊断的神经内分泌瘤病例。按照中国的发病率与流行率比例估算，中国总共或有高达30万名神经内分泌瘤患者，其中约20%是胰腺神经内分泌瘤。

胰腺神经内分泌肿瘤分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNET约占75％~85％。功能性pNET常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤。其余的功能性pNET均少见，包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素释放激素瘤等。

2010年，世界卫生组织将分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤分为低级别(G1)和中级别(G2)两类。所有分化不良的胰腺神经内分泌肿瘤均为高级别(G3)神经内分泌癌。

北京大学肿瘤医院陆明教授指出，“神经内分泌肿瘤的发病机制尚不明确，其中少部分人可能是遗传，例如MEN-1患者；还有部分胃部的NET患者，可能存在萎缩性胃炎的情况。该病的危害主要是两大方面，首先它是恶性肿瘤，会直接威胁到患者的生命。其次，神经内分泌肿瘤的患者，只要发生了转移，基本上很难治愈，患者需要特别长期的治疗过程。甚至有时候，医生会把它当作慢病来管理。”

由于NET发病率低、病因复杂，误诊、误治现象也十分严重。神经内分泌肿瘤的症状复杂多样，常不典型。患者主要表现为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状。症状轻时无明显症状，重时可出现代谢紊乱，甚至危及生命。因此神经内分泌瘤的早期诊断一直困扰着医患双方。

并且，NET严重影响患者的生活质量，大多数GEP-NEN临床表现出现较晚以及常规肿瘤标记物在GEP-NEN中的局限性，约50%的患者在诊断时肿瘤已为晚期。由于NETs的罕见性和异质性，目前临床诊断和治疗还存在很多问题，多学科会诊方式（MDT）是此类患者的最优诊疗模式。

而关于神经内分泌肿瘤治疗的现状，据中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授介绍，“除了手术和局部的介入治疗以外，全身治疗目前有SSA、PRRT、TKI、mTOR抑制剂、化疗，化疗主要是在神经内分泌癌有比较强的循证医学证据，但在神经内分泌肿瘤上，循证医学证据并不强。对于免疫治疗来说，其实在前几年，单药的免疫治疗前景并不是非常良好。近几年随着索凡替尼联合PD-1等研究，展示了该治疗未来可期。”

索凡替尼两大适应症获批，改写全球NET诊疗格局

索凡替尼是和黄医药自主研发的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，从立项到中国获批历经14年。该药可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。

2020年12月，索凡替尼在中国获批用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤（epNETs），该批准是基于一项索凡替尼治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤患者的中国III期临床试验SANET-ep的研究结果。该研究在预设的中期分析中成功达到无进展生存期（“PFS”）这一预设的主要终点。

SANET-ep的研究结果显示：与安慰剂组相比，索凡替尼治疗组患者的疾病进展或死亡风险显著降低了67%。索凡替尼治疗组患者的中位PFS显著延长为9.2个月，安慰剂组患者则为3.8个月（HR=0.334；95%CI:0.223-0.499；p<0.0001）。索凡替尼具有可接受的安全性特征，最常见的3级或以上治疗相关不良事件是高血压（索凡替尼组患者：36%；安慰剂组患者：13%）、蛋白尿（索凡替尼组患者：19%；安慰剂组患者：0%）和贫血（索凡替尼组患者：5%; 安慰剂组患者：3%）。

2021年6月，索凡替尼再次在中国获批用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的胰腺来源的神经内分泌瘤（pNETs），该批准是基于一项索凡替尼治疗晚期胰腺神经内分泌瘤患者的中国III期临床试验SANET-p的研究结果。索凡替尼治疗组患者的中位PFS 为10.9个月，安慰剂组患者则为3.7个月（HR 0.491；95% CI 0.391 –0.755；p =0.0011）。在大多数主要亚组的胰腺神经内分泌瘤患者中均观察到获益。索凡替尼具有可控的安全性，并与过往研究中的观察结果一致。

SANET-p的研究结果显示：索凡替尼ORR高达19.2%，显著优于安慰剂2%，是既往p-NET治疗药物依维莫司（ORR：4.8%）、舒尼替尼（ORR：9.3%）及奥曲肽（ORR：2.4%）获益的数倍。84%的患者实现肿瘤退缩获益，68%的患者肿瘤缩小超过10%（与基线相比），ORR的高度提升，为索凡替尼强效肿瘤退缩效果打下坚实的基础，索凡替尼显著的肿瘤退缩效果将为外科新辅助以及转化治疗创造巨大应用潜力。

依荷芭丽·迟教授说道，“索凡替尼通过SANET—ep和SANET—p两个研究，给我们展现了索凡替尼在非胰腺和胰腺神经内分泌瘤的客观缓解率分别为10.3%、19.2%，疾病控制率也是在63%和84%，在PFS两项研究都达到了主要研究终点。”她指出，索凡替尼是目前首个全面覆盖所有部位来源的一个小分子的抗血管生成的TKI类药物。

解放军总医院第五医学中心徐建明教授也介绍道，“中国神经内分泌瘤患者G2患者占多数，在80%以上，随着索凡替尼第二个适应症获批，我们可以看到这个药物对中国患者的有效率会高于其它靶向药物。而且索凡替尼经过十余年的研究，缓解期比较长，安全性高，预计未来该药在中国神经内分泌肿瘤市场上会有重要的地位。”

索凡替尼的上市意味着全球第一个覆盖所有来源的NET靶向药物出现，它能够为晚期、进展性、中高分化p-NET的患者带来显著获益。可以说，索凡替尼不仅给国内患者带来福音，同时也改写了全球NET诊疗格局。

此外，北京协和医院肿瘤内科白春梅教授提到，“由于索凡替尼独特的双重机制能产生协同抗肿瘤活性，也使它成为与其他免疫疗法的联合使用的理想选择，索凡替尼与PD-1的联合已经在实体瘤上和神经内分泌癌上都相应开展了研究，也看到了一些疗效。”据悉，和黄医药已达成了数个合作协议，以评估索凡替尼与PD-1单克隆抗体联合疗法的安全性、耐受性和疗效，包括已于中国获批单药疗法的百泽安（替雷利珠单抗）、拓益（特瑞普利单抗）和达伯舒（信迪利单抗）。

而在中国立足研究试验的索凡替尼，同时被国际所认可和采纳。在美国，索凡替尼被授予快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，以及“孤儿药资格”，用于治疗胰腺神经内分泌瘤。2021年7月，和黄医药先后宣布美国FDA已受理索凡替尼用于治疗胰腺和胰腺外（非胰腺）神经內分泌瘤的新药上市申请，欧洲药品管理局（EMA）已确认并受理索凡替尼用于治疗胰腺和胰腺外（非胰腺）神经内分泌瘤的上市许可申请。若此次成功通过欧美审查，索凡替尼也将成为中国首个走出国门的原研药物。

和黄医药推出慈善援助项目，多方呼吁创新药进入医保

为了让更多的患者获益，“用得上”、“用得起”创新药，今年初，和黄医药联合中国初级卫生保健基金会也推出了慈善援助的项目。

具体来看，根据项目方案，低保患者经基金会审核通过，并根据医生的诊疗结果，最多可获得不超过12周期的索凡替尼治疗援助，直至病情进展或不再符合医学用药条件；而非低保患者经医生评估符合适应症，且在使用2周期索凡替尼治疗后，若医生评估认为有继续治疗的必要，经基金会审核通过后可为其援助2周期的药物，患者在完成首次2个周期药品援助阶段后，如仍需要接受索凡替尼治疗，可按照首次援助申请流程循环申请两轮。

另外多位临床一线医生也呼吁，对于神经内分泌瘤患者来说，由于治疗时间长达5~10年，这个期间里需要一些药物来长期控制，但是长期用药控制又面临着另一个问题，就是患者需要承担巨大的经济压力，很多家庭因病返贫。现在来说，神经内分泌肿瘤患者的治疗用药比较少，二是进入医保报销范围内的药品也比较少，期待有创新药能及时进入医保，帮助患者及家庭减轻治疗负担。

值得关注的是，2021年医保谈判即将开展，作为创新药，索凡替尼两个适应症都有申报资格。和黄医药透露，公司已经递交了材料，努力争取纳入医保目录，惠及中国更多神经内分泌肿瘤患者。