新药接连上市，万亿阿尔茨海默病市场乍暖还寒

这是一个曾让人绝望的万亿市场……

在阿尔茨海默病新药研发领域，近百年来，折戟沉沙是众多拥有雄心壮志的药企们最常见的结局，虽然失败的药企们频频屡败屡战让关注这一领域的人们还没有完全丧失全部的希望，但百年来多达1000多种的新药“尸体”不能不让人生出绝望的挫败感。

全球涉及阿尔茨海默病的治疗及照料费用已达万亿美元

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，该病的主要表现是认知功能和行为障碍及精神异常等症状。1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现并以他的名字命名了这种疾病。

该病是继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，老年人致残、致死的第四大疾病。在美国时间7月26日-30日，2021阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）期间公布的数据显示，预计到2050年，全球痴呆患者将增至三倍，人数超过1.52亿，同时吸烟者、高体重指数者和高血糖患者上升等几项反趋势预计将使患病人数增加680万例，由于全球教育机会出现积极趋势，全世界痴呆患者将减少620万例。

2018年全球涉及阿尔茨海默病的治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国目前阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。首都医科大学宣武医院贾建平教授团队曾在《柳叶刀》发表研究称，每年我国就阿尔茨海默病的费用支出就高达1万亿人民币，这一数值预计还将不断上升，到2030年再增加约2倍，到2050年可能会飙升至10倍之多。

一方面是沉重的疾病财政负担，另一方面因为阿尔茨海默病患者的病情特殊性，在病程的晚期，往往会给患者自身和照护家庭带来近乎覆灭性的后果……

过去18年内仅有两款阿尔茨海默病治疗新药上市

但恰恰是该疾病的严重性，导致各国对相关药物研发的审核和批准，更加趋向严厉，在我国阿尔茨海默病治疗领域的原创新药绿谷制药“九期一”上市之前，美国FDA在过去的20多年里一共只批准了5款个新分子和1个复方制剂用于治疗阿尔茨海默病：他克林（1993年获批）、多奈哌齐（1996年获批）、卡巴拉汀（2000年获批）、加兰他敏（2001年获批）、美金刚（2002年获批）以及美金刚多奈哌齐复方制剂（2014年获批）。

据专业媒体的公开报道分析，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏都是乙酰胆碱酯酶抑制剂，美金刚是N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂。前者主要是可以增加更多的乙酰胆碱、帮助神经细胞产生更多的通讯信息，后者则主要是改变神经细胞的交流方式。这两种药在本质上都不能干预神经细胞的死亡，也就没有对阿尔茨海默病的病理生理机制进行治疗，都属于改善认知症状的药物，并不能起到延缓疾病的效果。

目前在全世界范围内，唯一能勉强和“九期一”打擂台的，则是今年6月，获美国FDA加速批准上市的美国渤健阿尔茨海默病新药Aduhelm(aducanumab)。Aduhelm (aducanumab)是一种单克隆抗体（单抗），它可以与AD患者大脑中β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积进行结合，然后激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。

但该药曾经在2019年3月宣布停止两个3期临床试验，原因是基于试验中期数据分析推论药物可能无效。并在2020年11月FDA组织的专家讨论会上被专家认定无效，进而导致Aduhelm被FDA加速批准后引发了医疗界的巨大争议。

据美国阿尔茨海默病协会颁发的本特·温布拉德终身成就奖（2018）获得者、内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授杰弗里·库明斯（Jeffrey Cummings）表示，两种药物是存在差异化的，阿杜那单抗是一种靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体，九期一基于脑肠轴作用机制。阿杜那单抗是每月输注一次的药液，在使用方面存在一定的制约，而九期一是每日服用两次的片剂。

阿尔茨海默病治疗领域，盼英雄久矣！

全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入6000多亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物。而在投融资业界，对阿尔茨海默病的资本关注度也存在一个所谓的“三年周期”，据动脉网的报道显示，从2006-2018年，阿尔茨海默病领域基本呈现三年一个周期的循环态势，在2006、2009、2015、2018年都有大量投资机构进入。同时进入的投资机构正在随每个周期逐步增多。单笔超过1亿元人民币的融资比例在2013-2018年间不断提高，2018年则到达了46.15%的总占比。

由此也可以看出，无论是药企本身，还是投融资界，都对这一万亿级市场趋之若鹜，但究竟最后谁才能真正独占鳌头、成为这一危害性极大的疾病“克星”呢？

这就要从药物研发的思路和方向来进行具体分析了！

众多大药企既往纷纷折戟在3期临床试验以及目前在研的阿尔茨海默病药物基本都集中在tau蛋白抗体、β-淀粉样蛋白抗体和BACE1抑制剂三个方向上。国外的其他药企则有意避开了这三个研究方向，转而研究其他靶点的小分子抑制剂，靶点五花八门；国内药企则除仿制药之外，有多种非靶向的小分子药正在进行临床研究，同时还有多个企业有临床前药物在研。

而目前获批上市的创新药、基于脑肠轴机制的甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）则是通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态来降低脑内神经炎症，改善认知功能，延缓阿尔茨海默病病程进展。

以“九期一”为药物代表的靶向肠道菌群和脑肠轴的对因作用机制，更是在2021阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）期间得到众多国内外专家的好评和期许。

据了解，2021AAIC国际会议在美国丹佛以线上线下结合的形式召开，汇集全球领先的基础科学和临床研究人员、临床医师、及护理研究团体，吸引了11,000多名与会者和3,000多场科学演讲，共同分享交流预防、诊断、治疗阿尔茨海默病（AD）和痴呆的最新研究发现。

最新研究表明，阿尔茨海默病可能并非孤立的大脑疾病

阿尔茨海默病病程漫长、病理机制复杂，多种高风险因素参与发病。一直以来，阿尔茨海默病被认为是一种孤立的大脑疾病，与身体的其他部位或器官没有关系，但是现在对此疾病的认知正从局部走向整体治疗观的转变。

继去年AAIC国际会议首次就肠道菌群对阿尔茨海默病的相关影响特别开设专题会后，本届AAIC就此主题更进一步，在7月27日举办“阿尔茨海默病系统因素的相互作用”专题会以及“绿色记忆”研究者会议，邀请多位国内外专家对此进行深入探讨，以最新研究发现揭示阿尔茨海默病与肠道菌群的关联。

据了解，代号为“绿色记忆”的“九期一”国际临床试验是一项为期52周的多中心随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验，将在北美、欧洲和中国等14个国家和地区分别设立大约200家临床中心，涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者。在双盲期之后，还将开展为期26周的开放试验。相较于国内III期临床试验，“九期一”国际III期临床试验将明显提高中度偏重AD患者的比例，在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测，以进一步明确该药物改变疾病进程的潜力和长期治疗效果。

在此次会议上，中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉分享了报告《阿尔茨海默病连续病程中的系统性损伤的全景特征》，耿美玉指出，为更深入了解AD发病机制，研究团队采用多组学整合研究策略，涵盖从主观认知下降（SCD）、遗忘型轻度认知障碍（aMCI）、到轻度至中度阿尔茨海默病（mmAD） 、中度至重度阿尔茨海默病（msAD）的整个AD连续病程，以整体观视角将包括认知测试和神经成像在内的临床评估，与包括血液变化和微生物变化在内的系统性损伤联系起来进行研究。

“我们发现包括神经内分泌失调、促炎症、代谢紊乱和肠道菌群失调在内的系统性损伤贯穿整个AD连续病程，并且在脑结构损伤出现之前就观察到了上述系统性损伤，意味着AD的最初触发因素可能始于外周神经系统。”耿美玉教授说道。

肠道微生物组正成为阿尔茨海默病研究领域新趋势

近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群作为人类第二基因组，在很多复杂疾病发生发展中都起了非常重要的作用，此次AAIC国际会议进一步探讨揭示了肠道菌群与阿尔茨海默病的关联。

华盛顿大学神经学系教授及主任戴维·霍尔茨曼（David Holtzman）分享了通过不同载脂蛋白E基因型小鼠实验的发现，“我们的研究结果表明 Tau蛋白介导的神经退行性变的发生模式与载脂蛋白E和载脂蛋白E亚型有关，并受到肠道菌群和性别的影响。先天免疫系统的某个亚群可能参与了和肠道微生物组相关的神经退行性变调节行为。”

在“绿色记忆”研究者会议现场，美国阿尔茨海默病协会颁发的本特•温布拉德终身成就奖（2018）获得者、内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授杰弗里•库明斯（Jeffrey Cummings）表示：“如今有越来越多研究发现肠道微生物组与神经退行性疾病的关联，比如在帕金森病中肠道微生物组促炎因子改变，在ALS疾病病程中肠道菌群的构成产生变化等。”

“肠道微生物组正成为研究领域的新趋势。”他进一步说道，“纵观现在AD药物的研发管线，曾经是非主流研究方向的肠道微生物组，如今正逐渐成为研究领域的主流方向。”

对于靶向肠道菌群和脑肠轴的对因作用机制药物代表“九期一”，杰弗里•库明斯评价其作用机制：通过重塑肠道菌群平衡，抑制代谢物异常增多，减少外周及中枢炎症，从而减缓神经退行性变。

“绿色记忆（GV-971国际III期临床试验）的研究进展是关键性的。”他如此说道。

“作为阿尔茨海默病研究、护理和支持领域的领先自发卫生组织，阿尔茨海默病协会认为我们正生活在一个充满进步的新时代。我们今年在AAIC看到数十种新型疗法正在临床试验中获得越来越大的势头，”阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo博士则表示， “阿尔茨海默病是一种复杂的大脑疾病，很可能需要多种治疗策略，在发病期间以几种不同的方式加以应对。这些治疗方法一旦被发现并获得批准，就可能被合并为强大的组合疗法。”

与过往长达20多年没有一款新药上市的阿尔茨海默病创新药产业相比，在“短短”不到三年时间里，在世界范围内就彗星般出现两款新药，这无疑让整个阿尔茨海默病疾病领域振奋，而据杰弗里·库明斯（Jeffrey Cummings）教授介绍的信息显示，截止到2021年1月4日，在ClinicalTrials.gov上进行注册的、正处于研发管线的阿尔茨海默病药物共有126种，其中有28种药物处于三期临床试验阶段，有74种药物处于二期临床试验阶段。

这无疑让关注阿尔茨海默病领域的人们产生出更多的期待，但未来固然很可能变得更加美好，就目前而言，整个阿尔茨海默病治疗领域，人们还是只能寄希望于“九期一”和阿杜那单抗（Aduhelm）。

整个市场亦只能算得上是——乍暖还寒。

文/王潍（好医生）