BTK抑制剂领域的患者之需与创新回报

真正的创新，是九死一生，生物医药创新更是如此。患者的治疗亟需，将始终驱动更多人投入新药研发这场需要极高成本的竞赛。而只有真正创新的好药，才能持续赢得患者认可与创新回报，支持其继续积极探索，让更多患者迎来生命的曙光。

在河南焦作的一个小区里，有一栋居民楼很特别，楼顶上藏着几尾游鱼，一架葡萄藤，一畦菜地，还不时会传来小鸡的热闹叫声。虽然已是年过八十，这片地的主人柴爷爷依然精神矍铄、行为敏捷。然而，许多人并不知道，柴爷爷已经和癌症斗争了十年，一度游走在生与死的边缘。但现在，他不仅每天要和自己的老伴王奶奶打上半个小时到一个小时的乒乓球，还说自己要活到130岁。

十年前，柴爷爷被确诊为套细胞淋巴瘤（MCL），在接受两个疗程的化疗后，肿瘤并没有得到预期中的控制，反而不断变大。接受治疗后，柴爷爷的身体也变得非常虚弱，甚至难以进食和呼吸。家里人曾经一度决定放弃治疗，让柴爷爷体面地离开。绝望之际，柴爷爷的家人知悉一款创新药物正在进行临床试验。在家人的支持下，柴爷爷通过审核并加入试验。令人欣喜的是，这款药物不仅帮助柴爷爷延长了生命的长度，也提高了晚年的生活质量。

BTK抑制剂问世，肿瘤患者长期生存成为可能

柴爷爷所用的抗癌药名叫泽布替尼，是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK抑制剂是B细胞受体信号通路中的关键激酶，通过调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡来抗击肿瘤细胞。在BTK抑制剂出现之前，化疗是B细胞类恶性肿瘤慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、MCL、华氏巨球蛋白血症（WM）的标准疗法，但其较强的毒副反应给患者带来痛苦，且面对难治型淋巴瘤，化疗疗效十分受限。

2013年，全球首个BTK抑制剂伊布替尼上市，打破了既往治疗困局，能够抑制肿瘤细胞复制和转移所需的一种酪氨酸激酶。它的出现为血液肿瘤带来了革命性的进展，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代。对于许多患者来说，它能带来接近90%的缓解率，堪称生机和希望。

伊布替尼展现了BTK抑制剂的巨大治疗潜力和广阔前景，也激励了后续更多创新药的问世。现在，随着更多BTK抑制剂的广泛临床应用，全球众多CLL/SLL、MCL、WM患者在保持长期用药和随访的情况下，可以实现长时间的对肿瘤的控制，也就是所谓的“带癌生存”。更多肿瘤患者得以活得更长、活得更好，本文开头的柴爷爷便是其中的一个典型案例。

为应对复杂临床需求，BTK抑制剂持续迭代

最早诞生的BTK抑制剂伊布替尼，在其上市后十余年惠及了千万患者。但随着伊布替尼使用人群的不断增加，其安全性缺陷也逐渐暴露出来。2022年5月，伊布替尼更新了其在美国的说明书，并在更新内容中强调，在伊布替尼的长期随访中出现部分患者在用药后发生心源性死亡或猝死事件，该风险在伴有心脏危险因素的患者人群中尤其需要警惕。这对于许多需要长期服药、且以老年人群居多的血液肿瘤患者而言，显然不是一个好消息。

患者之需驱动医药创新的脚步加速往前。为解决伊布替尼的治疗缺口，新一代BTK抑制剂也应运而生。据哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授点评，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，相比伊布替尼具有特异性更高、安全性更高、疗效显著等优势，在多个临床研究中展现出令人惊艳的应用价值，给患者带来了更多治疗获益。

珠玉在前，新一代BTK抑制剂为了抢占更多临床应用的机会，选择了以产品实力和临床数据来直接硬刚的“头对头”比拼，以力证自己相较伊布替尼以及同类竞品的突出临床价值。然而，如果发起挑战的后来者未能证明其重大优势，则不仅浪费了在研究中投入的巨大资源和精力，还会对自身产品实力带来负面影响。“头对头”是一场需要巨大勇气和极高成本的硬仗。

在泽布替尼ALPINE、ASPEN等多项全球多中心头对头临床研究中，泽布替尼相较伊布替尼彰显了其显著的安全性和疗效优势。而同为BTK抑制剂领域后来者的阿可替尼在与伊布替尼的头对头试验中仅证实了其在安全性方面的优势，却未能证实其优效性。也就是说，目前市面上能够证明自己在疗效与安全性上都要比伊布替尼更好的，只有泽布替尼。

突出临床价值带来创新回报，进一步驱动临床探索

众所周知，药物研发周期漫长，且投入巨大。20多年前，新药研发一线科学家、知名科普作家梁贵柏博士就曾说，一个药大约需要花费10年时间、10亿美元，经历九死一生，才能研发成功。如今再看，新药研发需要更高的时间和资源投入。一款创新药的诞生往往是“十年磨一剑”，才初显光芒。一旦成功，其回报虽是可观的，但通常也用来反哺研发的巨大支出缺口。

泽布替尼也不例外。泽布替尼从2012年立项开始，历经3110次失败后，其研发公司百济神州研发团队终于对第3111次尝试的小分子感到满意，因此将其命名为BGB-3111。随后，泽布替尼临床研究的十年之旅才正式开启。临床研究需要通过足量的样本数据才能得出有效的科学性结论，这就意味着巨大的投入。据悉，在泽布替尼对照伊布替尼的全球三期头对头ALPINE临床试验中，仅为一个入组患者购买伊布替尼药物，成本就高达30万至40万美金。可见，整体项目需要高额成本。

然而，患者需要真正的好药，具有突出临床价值的创新药物也终将迎来创新回报，并驱动其进一步临床探索。据弗若斯特沙利文分析报告，随着肿瘤患者人数增加以及适应症不断扩大，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。作为新一代BTK抑制剂中的佼佼者，泽布替尼在疗效和安全性优势得到证实的同时，也赢得了更多市场认可。

截至目前，泽布替尼已在全球超过65个国家和地区获批多项适应症。2022年，泽布替尼在全球销售额达到38.29亿元，同比增幅高达159%。更值得一提的是，泽布替尼的海外收入已经远超中国，其中美国市场占全球销售额约七成，反映出了全球主流市场对于这款抗癌药的认可。基于在泽布替尼研发上积累的大量经验和亮眼的市场表现，百济神州正在向更前沿方向推进，不断推出新型药物研发技术平台，以进一步满足临床需求、改善患者的治疗结局。

而另一方面，作为国际医疗审核领域的最权威机构和美国医药市场的守门人，美国食品药品监督管理局（FDA）以其严苛铁面让多家BTK抑制剂铩羽而归。2022年6月30日，赛诺菲宣布，其多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）候选药物BTK抑制剂tolebrutinib III期研究已被FDA暂停；2022年12月23日，诺诚健华发布公告披露，FDA对奥布替尼用于治疗MS的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。FDA的这两项决定都是基于研究中观察到的药物性肝损伤病例。更值得注意的是，2023年2月诺诚健华发布公告，渤健已通知公司，终止双方就有望治疗MS和其他自身免疫性疾病的奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。国际化征途上的一系列受阻，让原本星途灿烂的候选药物变得前途莫测。