纷争再起，GV-971到底是如何治疗阿尔茨海默病的？

7月13日以来，因上海市第一中级人民法院二审驳回耿美玉有关名誉侵权案的上诉，饶毅在其公众号上连发数篇文章，并在其中质疑国产阿尔茨海默病（下称AD）药物甘露特钠胶囊（GV-971）的机制研究以及相关临床研究，再次引起了舆论中对该药物以及对AD的关注。

回顾当代药物的开发历史，AD领域的确是被业界公认的“难攻堡垒”之一，不仅仅药物的研发失败率极高，还经常陷入到争议的漩涡之中。GV-971在2019年获我国监管部门批准，并在2021年被纳入医保，2022年由于疫情及其触发的资金困难中止国际临床，再到最近的舆论风波，每个时间点都招来了一定的非议。

而差不多同时，在大洋彼岸的2021年，美国食品与药物监督管理局（FDA）批准的药物阿杜那单抗（Aducanumab）也在上市后遇到了更大挫折，在医保被抵制的同时，也引起了科学界对其背后机制可靠性的怀疑。

那么，今天我们就借着这些科学层面的纷争来分析一下，为何AD药物那么容易“招黑”，以及GV-971的机制和疗效到底是不是像饶说的那样存在“硬伤”。

机制研究经不断完善，但“尚无定论”

饶毅对GV-971背后的机理提出质疑，并且说了两个“尚无定论”:

1.作用于肠道菌群影响脑，有人提出，但无定论;

2.因为炎症而影响阿尔茨海默病，有人提出，但无定论。

其实，这两句话放在整个AD机理研究历程之中，同样是恰当的，这也是AD药容易招黑的“根源”。

传统抗AD药物以多奈哌齐和美金刚为代表，前者为减缓乙酰胆碱（ACh）效率的乙酰胆碱酯酶抑制剂，后者为抑制谷氨酸产生的NMDA受体拮抗剂，但这两个机制后来都被证明不能逆转疾病进展。

后来，β-淀粉样蛋白（Aβ）理论和Tau蛋白理论成为了AD的主流学说——这两种蛋白都常常在AD患者的大脑神经中被发现，但遗憾的是，靶向干预这些标志物的药，目前在临床疗效上并没有得到认可。

目前获批的两款靶向Aβ的药物阿杜那单抗（Aducanumab）和伦卡奈单抗（Lecanemab），除了均能清除Aβ之外，在疗效上都存在争议，但其副作用都是很明显的（Aducanumab的脑水肿发生率为30%以上，而Lecanemab的脑水肿率为12.6%，脑微出血率为17.3%）。

所以，Aβ可能并不是治疗AD理想的单一靶点，路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学科学家Jochen Herms发表评论称：“我不认为Aβ对阿尔茨海默病的发病机制起到很重要的作用，虽然它是有毒的，但这种毒性不是Aβ特有的.”^[1]

他同样认为可能因为人们找不到一个比Aβ更好的靶点，并提出相应的担忧：“而这样导致的结果可能是，人们无法学到任何有助于治愈阿尔茨海默病的疗法，这至少是我对过去20年Aβ研究的印象。”^[1]

另一方面，纵观当下靶向Tau蛋白的药物，目前还没有临床研究发现它们对AD有疗效，距离获批上市还遥遥无期，以至于斯坦福医学院的Kyan Younes发文称：“Tau蛋白对AD疾病进展并不起关键性作用。因此，不将 tau 蛋白视为疾病的成因，而是将其视为一种（疾病进展过程中的）附带现象或功能丧失的结果，这对于提出替代它的理论至关重要。”^[2]

因此，目前任一种AD的机制假说都可以被贴上“尚无定论”的标签。而有一篇综述性文章指出，真正想治疗AD这种复杂疾病，就需要像治疗癌症那样选择多靶点和多机制的综合性、整体性的治疗方法，在学术上，也有多靶点药物组合疗法（combination-drugs-multi-targets，CDMT）的提法^[3]。

GV-971所依赖的核心机制，是基于脑肠轴（肠道菌群）抑制神经炎症机制的AD病理理论，在2010年代以来是AD领域中的重要假说之一。

从Aβ和Tau蛋白作为靶点来研发的经验来看，无论是否被认为是AD的“定论”，无论学界如何质疑，“脑肠轴”和神经炎症理论也会被纳入到阿尔茨海默病多靶点药物组合疗法（AD-CDMT）的药物研发工具箱，然后拿来经受临床试验和市场的考验，在人类进攻AD壁垒的历程中发挥它的作用。

GV-971何以通过“脑肠轴”

达到对AD的治疗效果？

理论足够新，招来一些争议是很自然的事情，2010年代以来，“肠道菌群热”席卷全球，在中国学术圈热度更甚，因此有“肠道菌群包治百病”的戏称。

而临床上，确实有不少研究把肠道菌群与很多疾病关联起来，比如肥胖、糖尿病、癌症、帕金森，以及我们本文所说的阿尔茨海默病等等。

肠子里面的菌群，能影响到大脑，并且导致痴呆，这在一般人看来似乎匪夷所思，那么，我们来看看饶毅和耿美玉所争议的GV-971机制原貌。

2019年9月，耿美玉团队在Cell Research杂志上发表的研究认为：在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生^[4]。

而GV-971在AD中的作用，就是通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，并减少Aβ沉积和Tau蛋白的磷酸化，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果^[4]。

要理解这个原理，就得认识肠子和脑之间的“高速公路”——脑肠轴。

所谓脑肠轴（或称“肠-脑轴”），就是大脑和肠消化道之间的互动关系，同时也连接了从上到下的神经和激素“网络”，包括下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）、自主神经系统中的交感神经系统、副交感神经系统（迷走神经）及肠神经系统，以及肠道中的微生物群。

用白话来讲，中枢神经系统可以经由这个“脑肠轴”影响肠道，导致肠胃道症状或疾病，反之肠道的紊乱也可以干扰中枢神经系统，引起炎症，进而促进肠道、血液和大脑等场所中Aβ、tau蛋白的成分不断累积，然后是导致疾病的发生和进展，这也就是“脑肠轴”影响AD的机制基础^[5]。

逐渐完善的“脑肠轴”，

似乎将成为AD- CDMT中的核心机制

饶毅屡次质疑GV-971，经常强调一个观点：“耿美玉在2019年之前，都说GV-971是作用于神经系统内部的（神经细胞、神经胶质细胞、或者神经系统内的A beta肽）......而被药监局质疑971太大不能进入脑之后，才转而号称GV-971在肠道发挥作用”。

但实际上，在2018年10月GV-971揭盲后的第11届阿尔茨海默病临床试验会议上，耿美玉就在大会上说过“GV-971可通过......调节肠道菌群......发挥其抗阿尔茨海默病的作用^[6]。”这个观点经过整理和调整，在后面耿美玉团队发在Cell Research上的论文中再次提出^[4]。

而要回应饶毅有关“一药影响多靶”的质疑，比如说该药物为何能通过靶向肠道菌群，再经由神经炎症通路减少了Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化，这些机制中残留的问题，耿团队当时在论文中也承认需要“进一步研究”^[4]。

不过，在国内外专家的共同努力下，这个AD假说渐趋完整。

2020年中国台湾研究团队的一项纵向队列研究发现，炎症性肠病（IBD）与痴呆患病高风险密切相关，从真实世界的研究中明确了“脑-肠轴”在AD中的作用^[7]。

2023年1月，华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队在《科学》发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变，这证明“脑肠轴”与AD的一种“核心病理”有关，进一步完善了“AD-脑肠轴”的机理证据链^[8]。

在这之后，由芝加哥大学Sangram S. Sisodia教授和David M. Holtzman教授团队合作的一项研究发现，靶向脑肠轴的GV-971可修饰肠道菌群组成，减少Aβ斑块；此外，GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症发生,这就重复并支持了耿美玉团队在Cell Research发表的GV-971和脑肠轴的相关治疗机制。

上个月，来自华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》上发表一篇论文中表明：肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段（preclinical AD）,且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系^[9]。另外，该文章同时也提到了GV-971：“尽管尚未完全阐明控制肠道影响AD 发病程度和进展的机制，这些研究可能会推动肠道菌群定向干预，从而逆转或改善 AD 病理。例如……甘露特钠可改善AD认知功能。”^[9]

所以我们可以看出，GV-971的所依赖的“脑肠轴”假说，也并非是耿团队的“自说自话”。

并且在科学证据的不断累积之后，我们也可以发现这个机制可以和多个AD假说串联起来，临床过程中在一定程度上也可以通过这个理论（或靶点），来系统性地干预这个疾病的发展，所以我们可以认为，“脑肠轴”或许有作为AD-CDMT策略的核心机制的潜力，或至少可以说，这个机制可以成为AD-CDMT工具箱中的一种选择。

GV-971管用与否，

还需在临床上“越辩越明”

当然，机制是真的，并不代表药真的管用，特别是AD领域，渤健的Aducanumab已经给我们上足了功课。且不管饶和耿的口水仗如何打下去，我们普通人要辨明GV-971的真实效果如何，还得依靠一些比较客观的临床证据。

比如，在支持GV-971上市的三期临床数据中显示，GV-971可以显著改善患者的ADAS-cog分数，并且在改善认知障碍症的行为和心理症状（BPSD）方面尤其显著。

自上市以来，已经有一些临床证据相继指出，GV-971可以改善AD等认知障碍疾病的精神和行为症状^[10][11]，延缓疾病进程。在《柳叶刀》的一篇文章中，GV-971被归为“疾病修饰类疗法”，暗示该药物可能有逆转疾病进程的效果^[12]。

俗话说，真理越辩越明。GV-971上市近4年来，一直有外界的病理机制研究和临床研究来为这个药物“辨明”。随着更多、更大样本的临床研究的发布，相信届时学界对该药物的质疑声也将越来越小，而公众对于它作为AD-CDMT策略中的主要选择或是常见药物组合之一，也会得到越来越多的肯定。

在科学界“神仙打架”的同时，我们不妨擦亮眼睛，静待GV-971背后“脑肠轴”机制的进一步研究和临床实验的更多进展。

参考文献

1.钱童心.《自然》论文涉嫌造假令数十年AD研究前功尽弃？研究人员这样说[EB/OL].(2022-07-25)[2023-07-16].https://m.yicai.com/news/101484887.html

2.Younes K, Sha S J. The most valuable player or the tombstone: is tau the correct target to treat Alzheimer’s disease?[J]. Brain, 2023, 146(6): 2211-2213.

3.Mou Y, Du Y, Zhou L, et al. Gut microbiota interact with the brain through systemic chronic inflammation: Implications on neuroinflammation, neurodegeneration, and aging[J]. Frontiers in immunology, 2022: 1046.

4.Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression[J]. Cell research, 2019, 29(10): 787-803.

5.Agirman G, Hsiao E Y. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis[J]. Cell, 2021, 184(9): 2524-2524. e1.

6.抗阿尔茨海默病中国研发新药获国际关注[EB/OL].(2018-10-30)[2023-07-17].http://m.cnpharm.com/201810/30/c261322.html

7. Zhang B, Wang HE, Bai YM, Tsai SJ, Su TP, Chen TJ, Wang YP, Chen MH. Inflammatory bowel disease is associated with higher dementia risk: a nationwide longitudinal study. Gut. 2021 Jan;70(1):85-91. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320789. Epub 2020 Jun 23. PMID: 32576641.

8.Seo D O, Holtzman D M. Gut microbiota: from the forgotten organ to a potential key player in the pathology of Alzheimer’s disease[J]. The Journals of Gerontology: Series A, 2020, 75(7): 1232-1241.

9.Ferreiro A L, Choi J H, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(700): eabo2984.

10.翟万庆.甘露特钠改善高龄阿尔茨海默病患者认知功能及日常活动能力1例. 中国新药与临床杂志. 2022,41(06): 383-384.

11.孙文昊.甘露特钠联合左乙拉西坦治疗阿尔茨海默病伴发癫痫1例. 中国新药与临床杂志. 2021,40(12): 861-864.

12.Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease[J]. The Lancet, 2021, 397(10284): 1577-1590.