Cell子刊:操纵T细胞迁移治疗炎性疾病

时间: 2017-12-28 13:05:07浏览(2627)评论(0)点赞(4)收藏(2)


为了根除病原体或抵消炎症,免疫细胞通常经由血液快速流向外周疾病部位,如皮肤、肠道或肺。因此,免疫学家的目标是定义分子组库,保持快速移动的免疫细胞处于正轨,使其进入发炎组织。

2-1-studysuggest_副本.jpg

现在,由拉霍亚过敏和免疫学研究所(LJI)研究人员Klaus Ley博士领导的一个研究小组报告说,辅助性T细胞借由膜突起移动到发炎组织。使用高分辨率显微镜和全局分子分析,研究小组表示,未成熟的T细胞缺乏这些突起,但成熟的T细胞可以开启基因表达程序来产生相关物资来构建突起。

这项发表于Cell Reports杂志的研究展示了一系列全新的因子,可用于调控癌症和自身免疫性疾病等多种疾病的免疫反应。LJI炎症生物学系主任,教授Ley说:“未成熟的T细胞留在淋巴器官中,不能移动到感染部位。为了达到目标,T细胞必须首先获得迁移行为所必需的生物力学特性,现在我们知道T细胞部分通过部署类似于我们以前在嗜中性粒细胞中发现的策略来实现这一目标。”

具体而言,嗜中性粒细胞会抛出管状突起来锚定自身,避免被血液冲走。当嗜中性粒细胞轻轻地滚动时,管状突起在运动中边松脱边锚定,以获得新的牵引力并使其减速。新的研究显示了多种类型的成熟T细胞,它们不同于嗜中性粒细胞,成熟T细胞是适应性免疫系统的一部分,同时也发育出管状突起以帮助它们迁移到目标上。这些T细胞包括Th1和Th17 T辅助细胞(“帮助”其他细胞产生免疫应答)和调节细胞Treg。

研究小组使用了具有荧光标记的T细胞,并利用显微拍摄这些事件。他们发现成熟的红色发光的T细胞在人造表面滚动或穿过活小鼠肌肉。既往研究显示即使在快速流体流动下,成熟的T细胞也能够放下多个管状突起,然后向前摆动。相比之下,未成熟的T细胞仍然没有突起并且滚动不良,显然不能进行这种类型的细胞速降。

突起延长可以显著帮助辅助性T细胞稳定地滚动,调节速度,迁移到炎症部位。这种突起对于这种基本行为很有必要,因此建议立即进行临床应用,即通过操纵细胞如何良好地在血管中导航来改善或减弱T细胞反应。这项新研究发现,与小鼠细胞一样,成熟的人类T细胞发育出类似的突起,在表面上稳定地滚动,这支持了进行应用的可能性。

最后,为了确定在T细胞治疗中可以利用的因素,在幼稚T细胞获得了突起形成能力的过程中,该小组进行了基因开启和关闭的全局分析。在幼稚T细胞成熟为迁移细胞的过程中,数千个基因表现出变化,Ley实验室现在正在积极研究最直接参与突起形成的基因。Ley说:“这些基因中友许多编码组成细胞内部框架或细胞骨架,或者参与细胞侵袭的因子。“这很有道理,因为如果细胞放出突起来固定它们,突起必须包含所必需的蛋白质结构,敲除这些蛋白质可以阻止T细胞迁移。

Ley实验室已经在使用目前分析中靶标进行牛皮癣研究。牛皮癣是一种自身免疫性皮肤疾病,与大多数自身免疫性疾病一样,当T细胞进行不适当调动来攻击自己组织时,就会出现牛皮鲜。Ley说:“在筛选中,我们发现一种细胞骨架蛋白在迁移的T细胞中出现上调。“我们已经有证据表明,如果干扰这种蛋白质,牛皮癣就不那么严重,这位未来的人类研究进行了很好的铺垫。

在临床上,正如旨在提高患者的免疫系统以对抗癌症的免疫疗法所示,反向应用也存在可能。Ley说:“研究者针对细胞毒性T细胞和辅助性T细胞进行工程化设计用于根除肿瘤。“我们的工作表明,操纵T细胞的基因表达可以加强对肿瘤组织的导向,进而提高疗效,需要更多工作来确定哪些基因对于高效滚动,突起形成和免疫细胞募集至关重要。

来源:Cell Reports


  • 点赞

评论原文:

评论原文X

关注
工作: