c-RAF—KRAS驱动恶性肿瘤的新靶点?

时间: 2018-03-07 15:09:39浏览(282)评论(0)点赞(0)收藏(0)

KRAS突变存在于大约25%的人类癌症中,比如胰腺癌、结直肠腺癌、肺腺癌。虽然近20年靶向治疗有飞速的发展,但是仍然没有有效的靶向药物来治疗KRAS驱动的癌症[1]。尽管针对KRAS设计激酶药物靶点比较难,但是其下游MAPK信号通路中有多个可设计激酶药物的位点。MAPK信号通路中的蛋白激酶分为三种:

1、RAF激酶(包括A-RAF、B-RAF、C-RAF);

2、MEK激酶(包括MEK1和MEK2);

3、ERK激酶(包括ERK1和ERK2)。

精准医学的挑战之一就是靶向药物阻断信号通路抑制肿瘤生长的同时不影响自身内环境稳定,即不引起难以承受的毒副作用。很多研究表明,在小鼠中,通过抑制MEK和ERK激酶均能取得很好的抑癌效果,但是有很大的毒副作用[2]。

虽然在90年代早期还没有在人类癌症中发现RAF突变,并且将激酶作为杀灭癌细胞的靶点还没有被广泛认可,但因为有RAF蛋白与RAS直接结合这样亲密的关系的发现,以及RAF/MAPK信号通路在癌细胞中的重要作用的发现,鼓励着研究者努力研究治疗RAS驱动的癌细胞的RAF激酶抑制剂。

研究显示,c-RAF是KRAS肿瘤驱动中最重要的RAF亚型[3],因此,Sanclemente等团队对cRAF进行了研究,并在Cancer Cell上发表了题为《c-RAF消融术可通过独立于MAPK信号通路的机制引起具有KRAS/Trp53的晚期肺腺癌肿瘤消退》[4]。其研究结果如下。

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正如题目所说,c-RAF消融(cRAFL/L)对KRAS突变,或者KRAS和Trp53同时突变的小鼠来说,肿瘤退化率分别为62%和79%。

并且文章中提到了C-RAF消融引起的毒副作用是可以接受的,主要是因为其发挥作用的机制是独立于MAPK信号通路的,如下图所示。

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在Kinase-independent通路中存在以下参与者:线粒体蛋白BCL-2,凋亡前激酶ASK1/MST2,影响细胞分化的ROKα。c-RAF的消融可以激活细胞凋亡以及激活影响细胞分化的ROKα,整个过程不影响MAPK信号通路。

恶性肿瘤-3_副本.jpg

这篇文章的重要意义在于评估了c-RAF作为一个药物靶点的意义,指出了c-RAF是KRAS突变肿瘤的一个优秀的药物靶点。但作者也指出单独的cRAF消融不能让肿瘤完全凋亡,因此在临床中可能需要结合其他药物一起治疗。

参考文献

1、Cox, A.D., Fesik, S.W., Kimmelman, A.C., Luo, J., and Der, C.J. (2014).Drugging the undruggable RAS: mission possible? Nat. Rev. Drug Discov.13, 828–851.

2、Blasco, R.B., Francoz, S., Santamaria, D., Canamero, M., Dubus, P., Charron,J., Baccarini, M., and Barbacid, M. (2011). c-Raf, but not B-Raf, is essential for development of K-Ras oncogene-driven non-small cell lung carcinoma.Cancer Cell 19, 652–663.

3、Blasco, R.B., Francoz, S., Santamar′a, D., Canamero,M., Dubus, P., Charron, J., Baccarini, M.,and Barbacid, M. (2011). c-Raf, but not B-Raf, is essential for development of K-Ras oncogenedriven non-small cell lung carcinoma. Cancer Cell 19, 652–663.

4、Sanclemente, M., Francoz, S., Estaban-Burgos, L.,Bousquet-Mur, E., Djurec, M., Lopez-Casas, P.P.,Hidalgo, M., Guerra, M., Musteanu, M., and Barbacid,M. (2018). c-Raf ablation induces regression of advanced KRas/Trp53 mutant lung adenocarcinomas by a mechanism independent of MAPK signaling. Cancer Cell 33, this issue,217–228.

来源:TumorTalk

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