CRISPR改造CAR-T或能有效治疗T细胞恶性肿瘤

时间: 2018-03-13 11:48:23浏览(282)评论(0)点赞(0)收藏(0)

2017年底,《Nature》杂志上在线发表了一篇重磅论文:PD-1抑制剂免疫疗法在T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)的癌症小鼠模型中,非但没发挥抗癌作用,而且还促进了肿瘤的进展。


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结果似乎是意料之中,毕竟在T-NHL中,T细胞本就是肿瘤细胞。因此在当前的癌症治疗领域,能够“一手遮天治疗”的免疫疗法似乎在复发率和死亡率较高的T细胞恶性肿瘤这里栽了个大跟头!既然PD-1/PD-L1不行,那CAR-T能行吗?

 

事实上,由于患者自身的很多T细胞都是癌性的,无法获得足够的T细胞进行改造,另外CAR-T细胞和癌性T细胞之间目标抗原的共同表达会导致CAR-T细胞的自相毁灭,这些问题都限制了CAR-T细胞疗法的发展。

 

用T细胞攻击T细胞,靠谱吗?

 

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但来自圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们却并不那么认为,他们利用基因编辑技术CRISPR来对人T细胞进行了改造,去除了CD7 和T细胞受体α链(TRAC)表达,这是一种针对CD7+ T细胞恶性肿瘤,避免了“自相残杀”的off-the-shelf CAR-T细胞疗法(UCART7)。其能够在保护正常T细胞的情况下,对癌性T细胞发起攻击。研究结果于近日发表在权威学术期刊《Nature》子刊《Leukemia》上。

 

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右:John DiPersio博士(图片来源 medicine.wustl.edu)

 

值得注意的是,这种经过基因编辑技术改造的T细胞,可以使用任何供体的T细胞,不再需要免疫相似的“匹配”供体。当然也不再需要患者自身的T细胞,这一点很重要,毕竟患者自身的很多T细胞都是癌性的。


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Siteman癌症中心(图片来源 outlook.wustl.edu)

 

作为该研究的高级作者,John F. DiPersio博士(Siteman癌症中心,Barnes-Jewish医院)表示:“癌性T细胞和正常T细胞的表面上具有完全相同的CD7蛋白”。基于此,DiPersio的团队首先制定了开发创新性的、以CD7为靶点的CAR-T细胞战略,其可以识别并杀死表面表达CD7的细胞。

 

他表示:“但是如果我们改造的T细胞是以CD7为靶点,这种T细胞必然会攻击癌细胞和正常的T细胞,自然就得不偿失。为了防止这种T细胞自杀,我们使用基因编辑技术CRISPR/Cas9将正常T细胞表面的CD7去除。”同时消除治疗性T细胞将正常组织视为异物的能力。


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在体内模型中,UCART7杀死了T-ALL患者的原发性肿瘤,没有诱发GvHD(图片来源Leukemia)

 

为了达到这一目的研究人员用遗传学方法删除了T细胞受体α(TCRa)亚基。通过这种方法,使得来自任何正常供体的T细胞都可以使用,而且无引发危及生命的毒性反应的风险,例如移植物抗宿主病(GVHD)即T细胞攻击宿主器官,有时甚至会导致死亡。而且这种新的方法对CAR-T领域也可能具有广泛的影响,对于出现复发性T细胞恶性肿瘤的任何患者,都可以提前采集健康供体的T细胞并进行储存。


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Matthew L. Cooper博士(图片来源 oncology.wustl.edu)

 

论文的第一作者,Matthew L. Cooper博士说:“我们对这些T细胞进行了基因修饰,因此它们不会引起移植物抗宿主疾病,但仍能杀死癌细胞。而且,这种方法的另一个好处是,患者在诊断后可以更快地接受治疗。我们不需要提取病人自身的T细胞,花费较多的时间对其进行改造,同时,我们也不需要找到匹配的捐赠者,我们可以从任何健康供体中收集T细胞,并提前准备好基因编辑改造的T细胞,也就是所谓的“off the shelf(现货)”CAR-T细胞疗法。”


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CD7 Δ CART7在体内的有效性(图片来源Leukemia)

 

值得高兴的是,目前,研究人员在从人体中移植T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的小鼠模型中已经证实了这一方法是有效的。结果显示:接受基因编辑改造的以CD7为靶点的T细胞治疗组(CD7 Δ CART7)的小鼠,中位生存期为65天,而接受以另一种蛋白为靶点的工程化T细胞治疗的对照组(CD7 Δ CART19)小鼠,中位生存期仅有31天。对于缺乏将正常组织认为是异物的分子机制的T细胞,研究人员在接受其治疗的小鼠中未发现移植物抗宿主病的证据。此外,研究人员还发现,在首次注射之后,治疗性T细胞在血液中能够保留至少6周,表明其在肿瘤复发之后还能够重新激活,以杀死癌性T细胞。

 

由于T细胞恶性肿瘤代表了一类具有破坏性的血液癌症,而且儿童和成人患有这种疾病的复发率和死亡率很高,因此,该研究团队为了开发针对这类癌症的首款临床可行的靶向治疗方法,目前,他们正在扩大经基因编辑改造的CAR-T细胞的生产规模,以进行接下来的临床试验,该团队希望能够在Siteman癌症中心完成这项研究。

  

参考出处:

https://medicine.wustl.edu/news/crispr-enhances-cancer-immunotherapy/

DOI: 10.1038/s41375-018-0065-5

https://siteman.wustl.edu/


来源:医麦客


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