林岩松教授：从靶点到药物，NTRK融合阳性肿瘤精准诊疗的破局与展望

在精准医学时代，有一种罕见的肿瘤驱动基因变异——NTRK基因融合，可潜伏于肺癌、甲状腺癌、肉瘤等多种儿童及成人恶性肿瘤中。而携带NTRK基因融合的肿瘤患者往往面临疾病进展迅速、生存期短、易发生脑转移及儿童高致残率等严峻挑战^[1-3]。

随着对NTRK基因融合的了解加深，针对NTRK融合的靶向药物研发进展迅速。近日，我们特邀北京协和医院核医学科林岩松教授，从疾病认知、检测困境、创新药相关研究进展及我国泛癌种精准治疗的未来方向等多维度，深度解读NTRK融合阳性肿瘤的诊疗之路。

▊NTRK融合：“泛癌种”致癌靶点，精准检测是前提

“NTRK融合阳性肿瘤，并非指某一种特定器官的癌症，而是指肿瘤细胞中存在NTRK基因与其他基因异常‘融合’的现象。”林岩松教授开门见山地解释道。这种融合会产生异常的嵌合蛋白，如同按下肿瘤生长的“失控开关”。尽管在常见肿瘤中发生率较低，但在某些罕见肿瘤中其检出率可超过90%^[4]。

那么，临床上如何判断患者是否为NTRK融合阳性？“NTRK 融合阳性肿瘤无特异性临床表现，确诊必须依赖分子病理检测。”林岩松教授强调，二代测序（NGS）是目前检测NTRK融合比较可靠的方法，可以同时检测NTRK1、NTRK2、NTRK3所有已知融合类型，同步筛查其他癌症相关基因突变。当前，国内大型三甲医院及肿瘤中心已普遍具备NGS检测能力，为精准分型奠定基础。然而，真正的挑战远不止检测技术本身。

▊NTRK检测率低：三大瓶颈亟待突破

目前，我国实体瘤患者NTRK基因融合检测率仅为1.3%，低于日本（3.4%）、法国（3.7%）和德国（5.6%）等国家^[5]。这或许也意味着，大量患者错失了精准治疗时机。“这背后是多重困境的叠加。”林岩松教授详细分析了三大核心瓶颈：

其一，技术方法的局限。仅用于初筛的免疫组化（IHC）假阳性率高，基于DNA的NGS（DNA-NGS）存在较高的假阴性率，导致漏掉真实存在的融合。而公认的“金标准”RNA-NGS虽灵敏度极高，但对样本质量要求苛刻（RNA易降解），技术复杂、成本高昂。

其二，临床样本的窘境。肺癌等常见肿瘤多为穿刺小样本，完成EGFR、ALK等常规检测后，剩余组织不足以支撑NTRK检测

其三，认知与卫生经济学的双重挑战。 NTRK作为“泛癌种”靶点，其认知度远不如EGFR等“明星”靶点。同时，在医疗资源有限的背景下，为一种发生率极低的基因融合投入高昂的普遍性筛查成本，性价比权衡难度大。

▊佐来曲替尼：疗效与安全兼得，为NTRK基因融合肿瘤患者带来新希望

佐来曲替尼作为中国首款自主研发获批的新一代TRK抑制剂，核心在于突破目前传统泛靶点激酶抑制剂（MKI）“按癌种用药”理念，这类MKI通常依据临床研究设计只针对特定癌种，比如肺癌靶向药不用于甲状腺癌。但佐来曲替尼打破了瘤种限制——无论肿瘤发生在肺、甲状腺、乳腺还是软组织，只要存在NTRK融合阳性，就可能从中获益。”林岩松教授解释道，这也真正实现了“异病同治”的精准治疗理念。

引人关注的是，关键注册临床试验数据显示，佐来曲替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤的总缓解率（ORR）达89.1%（其中，12岁以上青少年患者ORR达100%），疾病控制率（DCR）96.4%，24个月无进展生存率77.4%，24个月总生存率高达90.8%。“多数患者在1-2个疗程内即观察到肿瘤明显缩小，快速缓解症状、提升生活质量。”林岩松教授补充道，“也为12岁以上青少年NTRK融合阳性实体瘤患者开辟了安全高效的治疗新路径”。

更令人振奋的是，在甲状腺癌患者亚组中，佐来曲替尼的ORR同样达到100%，展现出新一代TRK抑制剂的显著优势与临床潜力。

对于肿瘤患者而言，疗效与安全性如同天平两端。佐来曲替尼的表现如何？林岩松教授引用临床数据：“因治疗相关不良事件而永久停药的患者仅占0.4%。”这意味着大多数患者能够耐受并坚持治疗，不良反应可控可管理，为患者带来持久、稳定的生存获益。

林岩松教授特别强调，新一代TRK抑制剂的独特分子设计赋予了高激酶选择性，对 TRKA/B/C 具有高度选择性强效抑制活性。同时，它对第一代TRK抑制剂常见耐药突变（如TRKA G595R）的抑制能力提升了285倍，为那些已经耐药的患者提供了新的治疗选择。

▊多管齐下，推动泛癌种精准诊疗普惠

实现 NTRK 融合肿瘤规范化、普惠化诊疗？林岩松教授提出，首先要提升临床医生对NTRK融合的认知，将其纳入实体瘤分子病理常规思维。“遇到罕见肿瘤、年轻患者、或常规治疗效果不佳的病例，要想到NTRK融合的可能性。”

其次，优化检测路径。林岩松教授建议采用“IHC初筛+RNA-NGS确认”的分层策略，优化样本管理，降低检测成本，提升区域检测均质化。

最后，药物可及性与患者教育同样关键。林岩松教授指出，佐来曲替尼等国产创新药的上市，不仅丰富了药物选择，也提升了靶向NTRK药物的可及性，让更多的NTRK变异中国患者“用得上、用得起”。

从靶点解码到药物突破，从检测升级到规范普及，NTRK融合阳性肿瘤的诊疗之路仍充满挑战。林岩松教授呼吁，临床医师、药企、患者组织与政策端等协同发力，让每一位NTRK 融合阳性患者都能得到及时有效的诊治，以精准之光，照亮泛癌种治疗之路。

▍参考资料

[1] Lassen U, Bokemeyer C, Garcia-Foncillas J, et al. Prognostic Value of Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase Gene Fusions in Solid Tumors for Overall Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO Precis Oncol. 2023. 7: e2200651.

[2] George D. Demetri, Solange Peters, Derrek P. Hibar, et al. Characteristics and outcomes of patients with NTRK fusion-positive (NTRK+) metastatic/locally advanced solid tumours receiving non-TRK inhibitor standard of care, and prognostic value of NTRK fusions in clinical practice. ESMO 2021. Abstract 100P .

[3] 徐守军,杨春兰,曹娟,等.小儿婴儿型纤维肉瘤临床特征、影像学表现及其误诊分析.临床放射学杂志,2024,43(04):626-633.

[4] Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018. 15(12): 731-747.

[5] Kriti Jindal, et al. 2021 ESMO. abstract 102P.