从药品监管科学视角看中药产品新评价

药品监管科学是为研发新工具、新标准和新方法，以评估受监管的产品的安全性、有效性、质量和性能而服务的。各个国家和地区对药品监管科学的定义虽然不完全相同，但都强调了对新产品的评价。在我国，对新产品评价的定义更加丰富，不仅包括对新的产品的评价，还有对传统中药“新的”评价研究。符合中医理论的中药评价体系也是中医药传承精华守正创新的重要保障基础。

传统中药现代化评价面临挑战

随着《中华人民共和国中医药法》等行业重大利好政策的出台，中医药行业倍受鼓舞。在新冠肺炎疫情防控中，中药也发挥了重要作用。尽管促进中医药传承创新发展已经上升为国家战略，但近年来中药在临床治疗中的地位尚未得到显著提升。适应传统中医药理论的中药评价体系的欠缺是造成上述困局的重要原因之一，其中包括对中药安全性和有效性的临床用药评价，以及对其质量可控性的评价。

目前中药临床安全性和有效性的证据仍显不足的一个重要原因是缺少适应中医理论的临床评价方法、评价模型和评价工具。当今临床上缺乏疗效确切、安全性好且特色突出的好中药，特别是在一些重大疾病、疑难疾病、罕见疾病和新突发疾病等治疗方面，亟待有临床价值的中药新药问世。但是出于安全性等因素考虑，由于没有科学评价数据的支撑，当今中药新药研发对有些药物或用法用量“敬而远之”，影响了中医药的传承创新。

此外，一些中药质量和安全性事件会引发社会关注和质疑。外来有害物质污染、人为掺杂使伪、种植加工不规范等现象，也影响了中药的临床疗效和信誉。

安全性是药品的第一属性，中药具有一定的人用经验，人们在临床应用及实践中积累了对其毒性的认识，但中药安全性相关问题舆情燃点低、发酵迅速、社会影响大。特别是由于中医药各界缺少必要的基础研究作为数据支撑，较难形成具有说服力和公信力的权威解释。事实上，中药出现安全性问题涉及多种复杂因素：既有成分复杂、毒性机制不明确，不合理用药、超剂量、超疗程、辨证失误等使用因素，也涉及药材种植的污染残留、炮制不当等导致的质量缺陷。因此，如何早期发现、科学评价、及时防控涉及中药的严重不良反应风险，成为中药风险评价与风险管理的关键内容，一直以来也是监管的热点和难点。

建立符合中药特点的评价体系

2020年12月，国家药监局发布《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》，从促进中药守正创新、健全符合中药特点的审评审批体系、强化中药质量安全监管、注重多方协调联动、推进中药监管体系和监管能力现代化五方面提出了20项改革措施，其中第十八项要求加强中药监管科学研究，鼓励运用现代科学技术和传统中医药研究方法，深入开展中药监管科学研究，积极推动中药监管理念、制度、机制创新，强化成果转化应用，推出一批中药监管新工具、新方法和新标准。

笔者认为，建立符合中药特点的评价体系，应通过监管科学基于中药自身特点开展研究，从质量控制评价、安全性评价、临床评价和风险评价等方面着手。

质量控制评价研究 质量控制评价研究是中药产业发展的重心。中药在中医药理论指导下使用，具有多成分、多靶点等特点。当以理化检测方法等质量控制手段难以充分反映中药质量时，药品监管科学应探索生物效应检测方法以弥补现行质量控制方法的不足。

目前，中药质控研究最大的痛点是质控标准与安全性、有效性和一致性关联不密切，亟需从理念、策略、方法和标准方面对中药标准化进行反思和创新，以推动中药产业高质量发展。相较于化学药和生物制品，中药的质控难度更大。中药质量控制体系的建立应立足于中医药的特点，保证中药的安全、有效和质量稳定可控。中药质控应重点关注以下三方面：一是加强药材/饮片的源头控制，建立从种植、产地加工、流通到使用的质量可追溯体系，实现质量全过程控制。二是关注中药生产工艺全过程控制，中药工艺路线的设计应以临床为导向，尊重传统工艺与临床实际应用工艺。三是中药质量标准应突出中医药理论的指导作用，建立能够有效反应中药特征的质量标准，通过整体控制、多成分控制、特征专属性控制等，充分体现中药全过程控制的特点。

安全性评价研究 近年来，对于中药毒性的研究多围绕阐明中药毒性机制而展开，主要包括中药毒性的物质基础、致毒机制及应用等方面。中药毒性的物质基础研究以发现毒性单体成分为主；中药的致毒机制研究建立在物质基础研究上，主要以阐明毒性单体成分对机体作用的靶器官、细胞、分子和生化机制；中药毒性应用研究包括有毒中药的加工、炮制、配伍、制剂等，主要目的多为减毒。也有学者从基因的角度，结合中医体质学说分析中药肝毒性的可能机制，提示个体化治疗用药的重要性。

由此可见，中药安全性评价应基于多配伍复方用药等特点，开展科学研究，开发符合中药特点的安全评价体系，其中包括至少以下三个方面：第一，通过中药量效毒关系等基础研究，积累安全性评价的关键数据，制定中药毒性成分质控标准。第二，将基础研究与实际应用相结合，开发恰当的评价模型，评价中药毒性成分的安全性风险及防控措施。第三，以临床应用为导向开展安全性研究，强调安全性评价对临床使用的指导性作用（如精准指导高风险人群的安全用药）。

临床评价研究 临床有效性是药品生存和发展的基石，对符合中医特点的中药临床评价不能照搬西药评价模式。

近年来，利用真实世界证据（RWE）评价药物的有效性和安全性受到全球相关监管机构、医药界和学术界的共同关注。对于名老中医经验方、医疗机构中药制剂等已有人用经验药物的临床评价，RWE具有独特优势。在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。

真实世界研究不同于传统临床研究，它不对患者的生活习惯、用药习惯等进行干预，是通过不经主观筛选或二次加工的方式收集日常临床诊疗实践中的数据，是基于真实世界的大数据。真实世界研究强调临床试验要遵从临床医疗实际，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，通过长期的、大样本的临床观察，评价诊疗措施的临床价值，发现医学规律，获得新的认知，与传统中医药强调的“在临床中体悟，从医案中学习”的理念不谋而合。中药真实世界研究解决了传统中药临床治疗中的大数据缺失问题，同时开创了中药上市后再评价项目管理的新模式，为深度挖掘经典名方的临床价值提供了循证医学证据，为推进中医药现代化，推动中医药走向世界开辟了新思路。

风险评价研究 完善的风险评价体系是风险防控措施建立的基础，是中药临床应用的安全性保障。中药组方成分复杂，临床需辨证使用。与其他药品相比，中药涉及的风险因素更为复杂，风险防控存在较大难度。2019年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中首次提出了构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药“三结合”体系。笔者认为，在安全性研究和分析方面亦应落实“三结合”的证据体系，保障公众用药安全。事实上，药品监管部门从药学、非临床安全性研究和临床研究的角度，结合工艺情况、处方是否符合中医药理论、是否具有人用经验等不同情形，提出了不同的安全性研究和风险防控要求。

以何首乌为例，有学者建立了针对中药特点的信号检测方法，以持续监测并及时处置风险的长效方式进行研究，最终在何首乌的肝损伤风险防控方面取得了良好效果。

以上关于中药评价体系的探索和改革都在鼓励我们运用现代科学技术和传统中药研究方法，开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。目前我国已发布了一系列中药评价相关技术指导原则，逐步探索建立了一套符合中医药特点的、科学公认的反映中药有效性和安全性的评价方法和标准。