一文解析未分化型早期胃癌该不该行内镜切除

编者按：胃癌的早期发现至关重要，早癌及时治疗可以显著提高生存率。而未分化型早癌相比分化型早癌更容易导致不良预后。而内镜切除在未分化型早癌中的适应范围也有限。近期一篇综述评估了目前对于未分化型早期胃癌的实践指南推荐内容，并回顾分析了内镜切除治疗未分化型早癌的短期和长期预后，或可对临床产生一定的指导意义。

早期胃癌是指侵袭深度不超过黏膜下层，不论癌变组织大小或有无淋巴结转移。在韩国和日本，早期胃癌占新诊断胃癌的70%，但我国诊断率仍较低。目前对于淋巴结转移风险极小的早期胃癌，微创内镜下切除(ER)，包括内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(ESD)，已成为首选治疗。未分化型胃癌具有更强的侵袭性进展和浸润性生长特性，因此，其预后比分化型更差，而内镜下切除在未分化型早癌中的适应范围也更有限。

2018版韩国胃癌实践指南提出，无溃疡、肿瘤大小≤2cm且浸润深度在黏膜层的未分化型早期胃癌(低分化管状腺癌或低黏附性腺癌)可以考虑内镜下切除，日本和欧洲的指南也对未分化型早期胃癌提出了相同的ESD标准。然而，韩国指南的推荐等级较低。同样，日本指南中，该推荐也并不在绝对的扩大适应范围内。欧洲指南建议ESD应采用多学科诊疗方式结合个体特性进行考虑(包括患者年龄、偏好和共患病情况)。

因此，在临床应用前需谨慎考虑。此篇综述集中讨论了ESD在未分化型早期胃癌中的安全性、治疗效果以及短期和长期的结果。

未分化型早期胃癌的组织学分类

根据2019年更新的第五版WTO分类，胃癌按照组织学特征可分为管状腺癌、印戒细胞型低黏附性癌(PCC-SRC)、非印戒细胞型低黏附性癌(PCC-NOS)以及黏液腺癌(MAC)。此外，对于WHO，“未分化癌”是指没有腺结构或其他明确分化特征的恶性上皮肿瘤。这与日本胃癌学会指南中提供的定义不同。在2014版日本胃癌治疗指南中，未分化型早癌包括低分化腺癌和印戒细胞癌。而黏液腺癌则根据其肿瘤细胞的类型(如印戒细胞等)有时也归为未分化型。

而在WHO胃癌分类标准中被归为低分化型癌分类中的低分化管状腺癌、印戒细胞型低黏附性癌、非印戒细胞型低黏附性癌，由于缺乏管状或腺状结构也被日本指南归类为未分化型癌。2014年韩国胃癌协会全国胃癌调查显示，低分化管状腺癌和低黏附性癌分别占胃癌总数的28.5%和18.1%。

未分化型早期胃癌的临床特征

内镜切除治疗未分化型早期胃癌的研究的临床特点见表1。研究回顾的组织学类型包括混合型腺癌，低分化到中分化腺癌，或带有印戒细胞成分的低分化腺癌。8.9%-28.3%的患者存在黏膜下侵犯，而溃疡只在0-28.3%的患者中出现。在两项纳入拒绝手术及内镜下溃疡患者的研究中，这两项比例相对较高。

表1 未分化型早期胃癌进行内镜下切除的临床特征

虽然ESD是在扩大适用范围标准下进行的，但研究提示ESD样本中病变超过2cm的比例高达53.2%，提示内镜评估未分化型早癌病变的难度较大且不够精准。因此未分化型早期胃癌行ESD前，在参考内镜检查结果(包括病变大小、浸润深度、诊断内镜下的溃疡)的前提下，应结合患者特点更严格地考量。

内镜切除治疗未分化型早期胃癌的短期预后

未分化型早期胃癌的内镜切除治疗，包括整块切除、完整切除、治愈性切除，其短期预后及并发症发生率见表2。不同的研究对完整切除和治愈性切除的定义并不一致。一些研究将完整切除的定义取决于整块切除的情况、淋巴血管的侵犯程度或神经周围的侵犯程度。而部分研究对治愈性切除的定义并没有明确是否仅为整块切除还是整块和分段切除均包括。

表2未分化型早期胃癌内镜切除治疗的短期预后

在绝对适用范围标准和扩大适用范围标准下，ESD的整块切除、完整切除和治愈性切除的比例分别为84.1%~97.3%、84.1%~93.7%和86.9%~93.4%。而分化型早癌中三种切除术的手术率分别为86.7%~98.6%、94.8%~97.3%和89.1%~97.1%。可能是因为未分化型早癌内镜下病灶浸润边缘不清楚、体积较大、淋巴血管浸润率较高而导致内镜下很难进行手术评估。0%-69.1%的患者在不完整切除或非治愈性切除术后接受了额外的手术治疗。手术样本中残留肿瘤和淋巴结转移的比例分别为0~44.4%和0.5%~13.3%。

未分化型早癌内镜切除后的出血率为0~13.8%，穿孔率为1.0%~8.5%。Kim等人的研究中出血率最高(13.8%)，出血多发生在手术过程中(6例)或24小时内(2例)。根据绝对适用范围和扩大适用范围标准，未分化型早癌内镜切除术后出血和穿孔的比例分别为2.5%~6.6%和1.3%~4.4%。而分化型早癌的出血和穿孔率为0.9%~6.0%和0.8%~2.9%。ESD手术相关的并发症发生率在未分化型早癌中或比分化型早癌中略低。

研究也提示，低分化型早癌具有强垂直侵袭性，而印戒细胞癌具有强水平侵袭性。

内镜切除治疗未分化型早期胃癌的长期预后

研究还回顾了未分化型早癌内镜下切除的长期预后，包括治愈性切除后的复发、局部复发、远处转移、同步病变和异时病变发生率以及非治愈性切除后的局部复发比例(表3)。

表3 未分化型早期胃癌内镜切除治疗的长期预后

内镜下治愈性切除后复发率为0.0% ~13.8%，随访时间为16.0~63.1个月。未分化型早癌 ESD后异时性早癌的长期数据有限，在中位随访期间(32.7~40.9个月)，治愈性切除后异时性病变的累积发生率从2.4%~11.4%不等。在非治愈性切除后，异时性病变的累积发生率从0~10.0%不等，不论患者是否在非治愈性ESD后接受了其他手术。这一比例与分化型早癌ESD术后异时病变的年发生率(1.9%~4.0%)相当。

对于符合扩展适用范围的患者，完整切除的局部复发率为3.0%，不完整切除的局部复发率为0-10.5%。3项研究对不完全切除的定义不同。Kim等人将不完整切除定义内镜下侧切或垂直切边缘仍为阳性(包括黏膜下侵犯)，并报道了10.5%的局部复发。Choi等人将不完整切除在组织学上定义为存在残留病变或淋巴和血管浸润，报告局部复发率为6.3%。Kang等人认为在不完整切除即切除的切缘对肿瘤浸润或淋巴血管浸润呈阳性反应，报告局部复发率为0。

在扩大标准的治愈性切除后，5年总生存率(5YOS)从93.0%到98.6%不等。Abe等人报道，接受额外手术的患者5年死亡率为6.7%，接受非治愈性切除而不进行额外手术的患者5年死亡率为17.5%。Inokuchi等报道非治愈性切除后再进行手术的5年死亡率为0%，而在未接受手术的患者中，这一比例为8.3%。治愈性切除患者的5年死亡率为1.4%-7.0%，没有患者死于胃癌。胃癌的5年疾病特异性生存率为0%，患者3年和5年生存率分别为99.0%和98.6%，两者无显著差异。

结论

总之，未分化型早期胃癌内镜下治愈性切除的短期和长期预后与分化型早期胃癌无显著差异。手术切除在治疗方式上也无显著差异。因此，维持目前的适应范围是合理的。然而，许多未分化型腺癌病例肿瘤边界不清楚，需在行ESD之前谨慎评估，以保证边缘切除足够彻底。未来，有必要将患者年龄、共患病情况和预期寿命等个性化特征纳入考量范围，以提升患者获益。

原文来源：Lee A, Chung H. Endoscopic Resection of Undifferentiated-type Early Gastric Cancer. J Gastric Cancer. 2020 Dec; 20(4):345-354