噬菌体裂解酶有望成为后抗生素时代的创新抗菌策略

靶抗生物

PrecisioBiotix

专注于开发基于重组裂解酶和噬菌体方案的皮肤外用精准生物抗菌制剂，拥有全球领先的噬菌体裂解酶开发技术。

其先进的高通量裂解酶开发平台LysiThru™是裂解酶识别和工程重组世界顶级的技术平台，可快速地甄别出全新的、最有效的且可商业化的工程重组裂解酶。

随着微生物病原体逐渐演变，加之抗生素药物滥用增加，新型细菌耐药机制正不断涌现，多重耐药菌和泛耐药菌的出现已成为21世纪主要的公共卫生威胁之一，严重危害了患者的生命健康安全。 联合国2019年报告显示，到2050年，预计每年因抗生素耐药性造成的死亡人数为1000万人，可能会超过癌症的死亡人数。

更为严峻的是，新药研发速度似乎跟不上细菌演变速度， 传统抗生素自上世纪60年代以来已进入瓶颈期，自1987年达托霉素发现以来，已有30余年未出现新机理抗生素。人们不免担心，人类未来是否将无药可医。另一个与细菌共同进化的生物体，噬菌体及其裂解酶凭借其独特的抗菌机制及优势，有望成为后抗生素时代的有效杀菌剂。

什么是噬菌体裂解酶？

噬菌体是细菌的天敌，是一类能特异性识别并感染细菌的病毒，凡是有细菌分布的地方， 就会有噬菌体存在。噬菌体以细菌为宿主进行复制和繁殖，在宿主菌内通过合成一类蛋白水解酶来裂解细菌细胞壁释放成熟颗粒。这类水解酶叫做噬菌体裂解酶，又称裂解酶、内溶素、溶胞壁酶，裂解酶攻击的分子靶位在菌种或菌属层面是高度保守的肽聚糖结构，这种结构对细菌的生存至关重要。在噬菌体和细菌宿主几十亿年的共同进化过程中，裂解酶也同样进化并可攻击细菌不易改变的分子靶位，那些不攻击这些关键靶位的噬菌体会被自然选择淘汰。因此，细菌对裂解酶产生耐药的情况极其罕见。

天然噬菌体裂解酶具有高度的宿主特异性和强烈的裂解活性，能破坏细菌生物被膜，而且具备绿色安全、不易产生耐药等优势。同时，噬菌体裂解酶具有模块化结构特点，运用蛋白质工程技术将其重组，可增强其裂解活性、提高稳定性以及靶向性，这使其在成为新型抗菌药物方面拥有广阔的前景，而且做为大分子蛋白，法规监管路径也很清晰。噬菌体裂解酶技术治疗的优势显而易见。

· 不易引起细菌耐药性：噬菌体随着细菌共同进化，为了裂解宿主后脱离宿主，裂解酶的结合结构域针对宿主细胞壁受体分子，经演化后能够特异性识别细菌并杀死细菌，使细菌很难对其产生耐受性。

· 起效快、可高效穿透生物膜：裂解酶在体外与细菌接触的瞬间迅速破裂细菌细胞，可使细菌浊度迅速下降。

· 保持有益细菌和生物菌群完好无损，适合长期使用：裂解酶的特异性相较于抗生素更好，相较于噬菌体，裂解谱又扩大了。研究发现，耐药菌株被裂解酶杀死，不对人体的正常菌群产生影响，而抗生素在杀死病原菌的同时，却损伤了部分正常菌群。

从抗菌药行业发展趋势来看，目前抗菌药治疗面临最后防线药物的耐药性逐渐升高和药物安全性限制使用的两大挑战。因此，未来抗菌药研发将专注于窄谱抗生药物，仅针对某一特定细菌有效，以降低耐药风险。

· 与抗生素联合使用具有协同功效：2种酶共同使用可产生协同或竞争抑制作用。对裂解酶来说，无论是裂解酶之间或裂解酶与抗生素之间，都具有协同效应。

抗菌生物制剂研发神器：LysiThru™平台

耐药菌感染的风险在快速地增长，用全新的技术手段去解决耐药菌感染非常重要。筛选耐药菌的噬菌体，并将其产生的裂解酶单独用药或和抗生素等其他抗菌药物一起联合用药，这扩大了裂解酶的广谱性，又避免了靶细胞的耐药性。另外，也可以通过分子生物学的方法改造噬菌体裂解酶，扩大其宿主谱，使其能够特异性裂解某一种属的细菌，甚至不同种属的细菌。

靶抗生物研发的LysiThru^®高通量裂解酶开发平台，结合了生物信息学和先进的分子生物学工具，不仅适用于各种目标病原菌，而且与自动化规模生产兼容，是裂解酶识别和工程重组世界顶级的技术平台。该平台已经成功发现了几款对痤疮丙酸杆菌具有活性且具有商业价值的裂解酶，以及针对ESKAPE革兰氏阴性多重耐药病原菌的裂解酶。

靶抗生物武汉研发中心首席科学家Mya Thandar博士是LysiThru^®技术平台的关键设计者，她和靶抗生物中国研发部副总裁Assaf Raz博士， 都是工程裂解酶开发领域一流的科学家，拥有卓越的学术成果和裂解酶专利。

LysiThru^®高通量裂解酶开发平台，能快速开发出靶向的生物抗菌制剂，以补充或替代现有的抗菌治疗手段。未来3～5年，靶抗生物将通过利用LysiThru开发平台，与合作伙伴多维度合作，开发多种工程裂解酶，并预计推进12项专利申请、6项对外产品授权、6款械字号外用产品获批上市、一条妆字号产品线上市、2款Rx新药产品完成获批上市的目标。