崔越宏教授：瞄准规范化、精准化、个体化，用好“新武器”重燃消化道肿瘤患者的希望

“在我国，大部分消化道肿瘤患者首次诊断即为中晚期或由于术后复发转移而进入晚期疾病状态。早发现、早诊断、早治疗是肿瘤防治的关键，也是提高消化道肿瘤患者生存率及生存质量的核心。”复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任崔越宏教授在第五届中国国际进口博览会上告诉好医生网记者。

复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任崔越宏教授

当前，消化道肿瘤已成为严重威胁国民健康的常见疾病、高发疾病。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，2020年我国发病率排名前10的高发肿瘤中，结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌^[1]等消化道肿瘤“上榜”。同时，也有数据显示，我国36.4%的癌症相关死亡来自消化道肿瘤^[2]。

随着创新药物不断涌现、相关诊疗方案持续优化，以及利好政策频频发布，中国消化道肿瘤患者的诊疗可及性和可负担性得以大幅提升。不容忽视的是，在消化道肿瘤诊疗过程中仍存在诸多未被满足的医疗需求，消化道肿瘤的同质化、规范化、个体化诊疗水平亦亟待进一步提升。

合力提升疗效、高安全性创新药物的可及性，为消化道肿瘤患者提供更好的治疗选择

崔越宏教授介绍说：“基因组和蛋白组学技术的不断发展，推动了肿瘤治疗药物的开发。目前，消化道肿瘤诊疗已经开启了精准、靶向和免疫治疗的新纪元。其中，一些新兴的抗肿瘤精准药物成功上市，不仅提高了抗肿瘤药物对特定肿瘤人群的治疗率，还减少了医疗资源的浪费，为肿瘤患者带来新的治疗选择。比如，自获批后首次在进博会上亮相的维泰凯^®(拉罗替尼)。”

维泰凯^®是全球首个不限瘤种针对NTRK基因融合突变的靶向药，崔越宏教授解释道：“拉罗替尼是靶点很明确的药物，是针对神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）抑制剂，NTRK基因融合突变是多种成人和儿童实体瘤的致癌驱动因子^[3]。目前的研究发现，至少45种肿瘤存在NTRK基因融合，总发生率约为0.30%，融合伴侣多^[4]，而一旦找到了靶点，其在实体瘤中的有效率可达70%。因此，这样一个后线治疗，ORR（有效率）可以达到40%以上，对患者有很大的获益。”

NCCN指南建议，结直肠癌患者进行BRAF、KRAS、NRAS、HER2、NTRK以及MSI/MMR分子标志物的检测^[5] 。临床可基于基因检测结果，进行分子分型、治疗方案的制定以及预后评估。

《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》强烈推荐，所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK基因融合检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应该在标准治疗前或者治疗期间考虑进行NTRK基因融合检测；NTRK基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者应在新辅助治疗前进行检测^[6]。

如何做好NTRK融合检测，发挥NTRK药物疗效，增加患者获益，已成为临床医生深入思考和探索的热点议题。崔越宏教授说：“新的药物，我们关注疗效，也会关注毒副反应，像拉罗替尼大多数毒副反应还是一级、二级可控的，三级以上不良反应率的发生率非常低。因此，在精准用药的同时，基因检测要精准，选择精准的药物，这样才会有疗效。”

此外，拉罗替尼还是全球目前唯一含婴幼儿适应症的NTRK基因融合不限瘤种的靶向药，其口服溶液充分考虑了儿童用药特点，专为儿童贴心设计。崔越宏教授表示：“拉罗替尼的创新之处主要有两点，首先它的剂型均为口服方式，今年4月份获批了口服胶囊，6月份又获批了口服溶液，患者可以带着药回家服用，这是最便利的一点。其次，它具有专为儿童设计的口服溶液剂型，贴合儿童用药特点。值得关注的是，拉罗替尼在成人肿瘤、儿童肿瘤以及中枢神经系统肿瘤中的研究数据都很令人欣慰。2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会也公布了拉罗替尼最新研究数据。截止到 2021 年 7 月的数据显示，拉罗替尼治疗 NTRK 基因融合的儿童实体瘤患者客观缓解率（ORR）为 84%，中位持续缓解时间（DoR）和无进展生存期（PFS）分别为43.3和37.4个月；48个月的总生存率为93%，同时没有出现新的、非预期的不良反应事件。”

以规范化诊疗为重心，以个体化需求为指导，加速推进消化道肿瘤同质化、高质量诊疗进程

近年来，虽然我国消化道肿瘤新药研发、新治疗方案等取得了突破性进展，但由于各地区发展不均衡、优质医疗资源分布不均，消化道肿瘤规范化、同质化诊疗水平亟待进一步提高。崔越宏教授认为：“目前，对于年轻医生规范化诊疗教育培训，我认为最好的平台就是各大医院的MDT多学科诊疗团队。当前，很多医院都有结直肠癌多学科诊疗团队，包括放疗、化疗、病理、普外、肝外、胸外、影像等多学科的专家针对一个病例进行深入讨论，这对年轻医生快速提升临床诊疗能力是非常有帮助的。”

在全国范围内大力推进消化道肿瘤的规范化诊疗，已成为提升消化道肿瘤诊治水平的关键一环。如何高效推进消化道肿瘤的规范化诊疗进程？崔越宏教授建议，跑得快、做得好的医院就要发挥“头雁”作用，以点带面全面升级全国消化道肿瘤规范化、同质化治疗水平。对于基层医院，要加强对其进行知识普及，针对性进行系统性课程讲授；对于医联体医院，当制定好治疗方案后，可以将患者分流到医联体医院继续诊治，专家定期“下沉”到医联体医院进行查房，在为患者做进一步的精细诊疗同时，“手把手”对医联体医院的医生及年轻医生进行帮扶带教。

崔越宏教授表示，晚期结直肠癌患者的一线、二线、三线的证据都已非常充分，在指南一级推荐的证据中，药物费用基本上医保全部覆盖，目前临床常用的药物无外乎两大类靶向药及三大化疗药，这五类药怎么组合、如何“排兵布阵”是至关重要的。

崔越宏教授强调，晚期结直肠癌治疗已迈进精准化、个体化、规范化治疗新时代，在选择治疗方案时要充分考虑药物疗效和患者耐受情况，“排兵布阵”时首先是考虑有效性、安全性，然后还要结合患者家庭支持理解的情况，进而为患者创造更好的OS和生存质量。当然，也离不开新药的研发，新药的合理应用、规范应用。

因此，以规范化诊疗为重心，以个体化需求为指导，制定多方认可的消化道肿瘤健康全程管理规范，是推进消化道肿瘤同质化、高质量诊疗进程的关键一环。“秉持个体化、规范化原则，我们给患者选药时，原则上推荐患者把可能相关的靶点尽量筛一遍，然后根据靶点选择合适的药物，为患者提供更多更合适的治疗方案选择。对于少见的靶点，我们也在不断地探究、研发。”

我们期待，未来在拉罗替尼治疗消化道肿瘤的研究中通过积累更多病例，进一步分析耐药和敏感患者，细化筛选人群，建立标准流程，从而在现有基础上再次提高治疗有效率。我们也相信，随着中国消化道肿瘤同质化、高质量诊疗进程不断深化，定能探索出一条具有中国特色的消化道肿瘤患者防治之路，有力推动我国消化道肿瘤防治事业快速发展，进而惠及更多肿瘤患者，助益实现“健康中国2030”宏伟蓝图。

参考资料：

[1] https://gco.iarc.fr/

[2] 王亚磊,彭新国.消化道肿瘤诊断中肿瘤标志物的检测应用与研究现状[J].检验医学与临床,2021,18(05):700-701+710.

[3] Cocco E,Scaltriti M,Drilon A.NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol.2018;15(12):731-747.

[4] Westphalen CB, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. npj Precis Oncol. 2021;5:1-9.

[5] Benson AB，Venook AP，Al ⁃ Hawary MM，et al. NCCNGuidelines Insights：Rectal Cancer，Version6.2020［J］. J NatlCompr Canc Netw，2020，18（7）：806⁃815. DOI：10.6004/jnccn.2020.0032.

[6]Xu C, Si L, Wang W, Li Z, Song Z, et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of NTRK gene fusion solid tumors in China. Thorac Cancer. 2022 Sep 20. doi: 10.1111/1759-7714.14644. Epub ahead of print. PMID: 36127731.