我们在疫线｜疫情下，基础疾病患者如何用药？如何规避联合用药风险？

作者：徐渊君

根据1月14日国家联防联控小组在新闻发布会上披露的数据，2022年12月8日至2023年1月12日，全国医疗机构累计发生在院新冠病毒感染相关死亡59938例，其中90%以上的死亡病例合并有基础疾病。由此可见，疫情期间，慢病管理已成为新冠防治中至关重要的一环。

为了厘清新冠合并基础疾病患者用药的疑点难点，进一步提升临床医生的诊疗能力，2023年1月16日，“我们在疫线——新冠慢病管理北区专家论坛”在线上召开。

中国医学科学院阜外医院杨艳敏教授、北京大学第三医院李小刚教授担任大会主席。北京协和药物研究所吕晓希博士、吉林大学第一医院孙健教授、首都医科大学附属北京安贞医院程姝娟教授作为大会讲者作了精彩的报告。

吕晓希博士：新冠疫情下心脑血管疾病患者的合理用药

当前，国内大多数新冠死亡病例是由新冠诱发基础疾病导致的。因此，新冠抗病毒药物与基础疾病用药之间的相互作用及联合使用是一个值得思考的问题。

目前，国内上市的新冠抗病毒药物有Paxlovid、阿兹夫定和莫诺拉韦。吕晓希博士表示，对于降压药物来说，莫诺拉韦可以与之联用，阿兹夫定和Paxlovid不建议与CCBs联用。有研究表明，Paxlovid会增加CCB的AUC两倍，需要将CCB的剂量减少50%或隔日服用，另外，CCB可增加阿兹夫定血药浓度^[1]。硝苯地平研究数据显示，利托那韦可增加硝苯地平18-49倍Cmax，约70倍AUC，需注意低血压、潮红、水肿等症状^[2]。

吕晓希博士介绍道：“Paxlovid与大多数ACEI、ARB无相互作用或存在弱相互作用，可根据血压情况而定，一般无需调整剂量。”

吕晓希博士介绍道：“Paxlovid不建议与洛伐他汀和辛伐他汀同时使用，因为Paxlovid可增加100倍AUC。停止洛伐他汀应用至少12小时后方可启动Paxlovid治疗。在完成Paxlovid后5天恢复洛伐他汀治疗。另外，Paxlovid可增加阿托伐他汀、瑞舒伐他汀2倍AUC，若使用，需将阿托伐他汀减量至10mg、瑞舒伐他汀降至5mg。”

感染新型冠状病毒可能与糖尿病相互影响，导致新型冠状病毒感染的糖尿病患者更易发生重症感染和死亡。对于新冠抗病毒药物与降糖药的联合使用，吕晓希博士表示，降糖治疗不影响抗病毒药物的使用。但是需要注意，沙格列汀的美国说明书规定，当与强CYP3A4/5抑制剂（如利托那韦）合用时，沙格列汀的推荐剂量时2.5mg，每日一次。阿兹夫定可能降低西格列汀血药浓度。

在与抗病毒药物Paxlovid、阿兹夫定联合使用方面，抗心律失常药物几乎“全军覆没”。吕晓希博士表示：“Paxlovid会使大多数抗心律失常药物暴露量增加，从而使患者面临心律失常或其他严重不良反应的风险。”

吕晓希博士强调：“其中Paxlovid与抗心律失常药物及抗栓药物相互作用明显，需谨慎使用。而阿兹夫定和莫诺拉韦作用机制和药物相互作用类似，均是核苷类似物，存在致畸致突变作用，但相互作用较少。”

孙健教授：如何应对新冠病毒感染引起的心肌炎？

近日，随着新冠感染人数激增，新冠相关心肌炎屡屡进入大众视野。很多感染者表示感染新冠病毒之后患上了心肌炎。

对于新冠病毒相关心肌炎，孙健教授表示，并没有一个较为准确的官方定义。在上海交通大学医学院附属瑞金医院，COVID-19相关心肌炎，是指疑似或确诊COVID-19患者，出现心肌损伤症状（如：胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥等），伴心肌损伤标志物（心肌肌钙蛋白I或心肌肌钙蛋白T）升高，心电图/心超/心脏磁共振（CMR）异常和或心肌组织病理异常。排除阻塞性冠状动脉疾病后，可诊断为COVID-19相关心肌炎。但是，目前院内诊治基本不进行抗原或核酸监测，因此该定义也存在一定的问题。

值得注意的是，孙健教授强调，在COVID-19相关心肌炎中，暴发性心肌炎尤其需要重点关注。暴发性心肌炎起病急骤，进展迅速，早期病死率高。临床上应尽早采用“以生命支持为基础的综合救治方案”，包括循环支持、呼吸支持和肾脏替代治疗三个方面。

此外，所有暴发性心肌炎患者均应尽早接受抗病毒和免疫调节治疗。Paxlovid被建议在病毒感染5天内使用，剂量为150mg✖2+100mg✖1Q12h，疗程5天。值得注意的是，肌酐清除率大于60ml/min时，应足量应用；肌酐清除率在30-60ml/min时，减量为150mg✖1+100mg✖1Q12h；肌酐清除率小于30ml/min时，不建议应用。

免疫调节治疗可用糖皮质激素、免疫球蛋白和新冠病毒特异性免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白。孙健教授表示，免疫球蛋白可提高免疫力、抑制致病性自身抗体、抑制炎性细胞因子调节巨噬细胞和淋巴细胞功能，建议和糖皮质激素配合使用，也可单独使用，剂量0.1-0.3g/kg/d，疗程5-7天。此外，IL-6明显升高的人群应用托珠单抗。

程姝娟教授：新冠后患者的血压、血脂管理

· 疫情期间血压管理

全球范围内，不同国家承受着不用程度的血压水平、血压控制和相关CVD的负担。新冠疫情的出现，更是加剧了血压管理的压力。程姝娟教授表示：“疫情期间，高血压相关诊断检查和介入治疗下降。武汉火神山医院进行过一项研究，纳入了2020年2月5日-2020年3月13日收治的2877名患者，结果表明，高血压增加了COVID-19病死率^[3]。2020年法国一项纳入600多万人的队列研究也证实，高血压增加因COVID入院及院内死亡^[4]。”

为了保障患者的生命健康，国内外的指南均建议，疫情期间，应继续使用高血压药物。NIH发表的《COVID-19治疗指南》中推荐使用沙库巴曲缬沙坦治疗新冠合并心血管疾病。沙库巴曲缬沙坦是全球首个上市的ARNI，具有独特双通道作用机制-激活利钠肽系统的同时抑制RAAS活性。

· 疫情期间血脂管理

除了高血压，血脂异常高发也是伴随新冠而来的又一大挑战。据程姝娟教授介绍：“一项纳入5万多例患者的研究表明，急性新冠后，血脂异常风险和1年期血脂异常负担升高。同时，该研究也表明，不同医疗状况下血脂异常发生风险及负担不同，这也提示我们，新冠后要长期关注血脂状况。”

PCSK9主要由干细胞合成，经分泌进入血液循环后，与肝细胞表明LDL受体结合，促进其内化降解，最终影响肝脏对LDL颗粒的清除能力。英克西兰，作为一款长效靶向降脂药，可以通过体内RNA干扰机制，靶向降解PCSK9 mRNA，阻断其蛋白合成，从而上调LDL受体，降低LDL-C水平。

与PCSK9单抗的机制对比，英克西兰只针对肝脏PCSK9，并且从上游阻断其蛋白的合成，因此，肝脏PCSK9合成会减少，血液循环PCSK9水平降低，动脉粥样硬化斑块中PCSK9水平也会降低。目前，英克西兰已经完成多项全球大型3期临床研究（ORION-9/-10/-11），结果表明，治疗18个月后，英克西兰能够长久平稳地降低LDL-C，降幅可达50%以上。总的来说，效果还是明显的^[5-7]。

在讨论环节，众多专家针对疫情期间，CKD合并高血压、透析合并心衰、脑卒中合并高血压、新冠合并冠心病/心衰用药方面，分享了其独到的见解和思路，真知灼见，干货满满，以期为新冠合并基础疾病患者提供最佳的用药及治疗方案。

参考资料：

[1] Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, Boyle A, Gibbons S, Flexner C, Pozniak A, Boffito M, Waters L, Burger D, Back DJ, Khoo S. Recommendations for the Management of Drug-Drug Interactions Between the COVID-19 Antiviral Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid) and Comedications. Clin Pharmacol Ther. 2022 Dec;112(6):1191-1200. doi: 10.1002/cpt.2646. Epub 2022 Jun 7. PMID: 35567754; PMCID: PMC9348462.

[2] Niu W, Li S, Jin S, Lin X, Zhang M, Cai W, Jiao Z, Xiang X. Investigating the interaction between nifedipine- and ritonavir-containing antiviral regimens: A physiologically based pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Br J Clin Pharmacol. 2021 Jul;87(7):2790-2806. doi: 10.1111/bcp.14684. Epub 2020 Dec 29. PMID: 33269470.

[3] Gao C, Cai Y, Zhang K, Zhou L, Zhang Y, Zhang X, Li Q, Li W, Yang S, Zhao X, Zhao Y, Wang H, Liu Y, Yin Z, Zhang R, Wang R, Yang M, Hui C, Wijns W, McEvoy JW, Soliman O, Onuma Y, Serruys PW, Tao L, Li F. Association of hypertension and antihypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study. Eur Heart J. 2020 Jun 7;41(22):2058-2066. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa433. PMID: 32498076; PMCID: PMC7314067.

[4] Semenzato L, Botton J, Drouin J, Cuenot F, Dray-Spira R, Weill A, Zureik M. Chronic diseases, health conditions and risk of COVID-19-related hospitalization and in-hospital mortality during the first wave of the epidemic in France: a cohort study of 66 million people. Lancet Reg Health Eur. 2021 Sep;8:100158. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100158. Epub 2021 Jul 16. PMID: 34308411; PMCID: PMC8282330.

[5] Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, Bisch JA, Richardson T, Jaros M, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519. doi: 10.1056/NEJMoa1912387. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32187462.

[6] Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, Wijngaard PLJ, Curcio D, Jaros MJ, Leiter LA, Kastelein JJP; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530. doi: 10.1056/NEJMoa1913805. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32197277.

[7] Wright RS, Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros M, Koenig W, Leiter LA, Landmesser U, Schwartz GG, Friedman A, Wijngaard PLJ, Garcia Conde L, Kastelein JJP; ORION Phase III Investigators. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9;77(9):1182-1193. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.058. PMID: 33663735.