探索优化结直肠癌精准化诊疗决策之路，合理“排兵布阵”

宗红教授：西妥昔单抗一线用于RAS野生型mCRC患者中的作用被多次证实

基于FIRE-3研究、CALGB/SWOG 80405研究数据表明，原发的部位对于疾病的预后及治疗方式的选择至关重要^[1,2]。国内外各大临床指南也一致推荐：对于RAS/BRAF野生型的左半转移性结直肠癌治疗，一线治疗首选化疗联合西妥昔单抗治疗，目前这种联合方案已被临床广泛应用^[3,4]。然而，关于抗EGFR单抗维持治疗一直是存在争议。2022版的ESMO指南对此也作出了明确解答，明确了氟脲嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗的地位。

目前，随着越来越多的研究结果的发布，进一步证实了西妥昔单抗维持治疗相比于持续治疗表现出非劣效性。比如，早期的MACRO-2研究证实西妥昔单抗单药维持治疗具有不劣于持续治疗的疗效^[5]。因此，对于前期获益较大或PS评分相对较好的患者，更倾向于西妥昔单抗联合氟尿嘧啶维持治疗；而对于PS评分、营养状况较差或出现恶病质的患者，也可选择西妥昔单抗单药维持治疗。

但当患者经过一线治疗、维持治疗后，可能还会出现疾病的进展。不过，在后线治疗中，对于RAS、BRAF野生型的肠癌三线再挑战研究，目前也有越来越多的证据提示，对于持续保持RAS野生型的患者仍然能够从三线西妥昔单抗再挑战中获益。三线西妥昔单抗再挑战联合Avelumab治疗液体活检RAS WT mCRC患者可能是一种有效的治疗方法。特别是联合Avelumab时，2年OS率可达到约20%^[6]。因此，以Avelumab为代表的免疫治疗联合西妥昔单抗治疗策略，可能是RAS野生型mCRC患者后线治疗的一个新选择。我们期待后续研究的结果，能够为晚期肠癌患者的后线治疗提供新的选择。

林小燕教授：疗效、安全双获益，RAS野生型mCRC患者最佳维持治疗模式的探索与思考

随着肠癌治疗临床实践和研究的不断深入，mCRC患者的生存期不断延长，临床医生对维持治疗方案的选择愈加关注，而这也要求临床医生在为患者制定方案时，从全程管理方面进行综合考量。对于有机会手术的mCRC患者，建议进行转化治疗；对于几乎没有可能进行手术的mCRC患者，建议采用姑息性治疗。如果患者属于RAS野生型左半mCRC患者，各大循证证据及指南一致提示，两药化疗+抗EGFR单抗应作为治疗首选方案。

晚期结直肠癌患者仅有部分通过转化治疗可以达到根治性手术的目的，仍有一大部分的患者转化不成功进入姑息治疗的阶段。然而，持续治疗会因为药物的毒性积累，导致患者耐受性差，停止治疗又有进展的风险，因此提出了维持治疗的理念。即一线诱导治疗达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，保留低强度、低毒性的药物持续治疗，以延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者生活质量^[7]。在选择维持治疗时，要选择在一线治疗中使用过的疗效确切的药物，要考虑疗效、不良反应和使用方便性的均衡。

尽管这些年在不同类型的癌症治疗中，有一些维持治疗的相关数据。但在晚期结直肠癌患者以抗EGFR单抗联合化疗作为姑息一线治疗后，抗EGFR单抗作为维持治疗的证据较少，大多数为一些小样本的二期临床研究。

为了探索抗EGFR单抗作为维持治疗的临床应用价值，我们团队也开展了一项前瞻性研究，以探索RAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者接受西妥昔单抗为基础维持治疗的疗效和安全性。研究采用一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗9~12周期，疗效达到SD以上的患者进行维持治疗。维持治疗分为2个阶段，首先使用西妥昔单抗联合伊立替康进行6~12周期维持治疗，达到SD以上的患者进入第2阶段的西妥昔单抗单药维持治疗。如果在第2阶段出现疾病进展，可以再次引入西妥昔单抗联合FOLFIRI诱导治疗。对照组是FOLFIRI联合西妥昔单抗持续治疗9~12周期后停药观察。结果显示维持治疗组的维持阶段FFS显著优于观察组，两组分别为12.7个月 vs 3.0个月（HR=0.202，P＜0.001），从诱导治疗开始的整体中位FFS分别是19.0个月 vs 9.3个月（HR=0.211，P＜0.001），并且获得了较高的有效率和疾病控制率，安全性良好^[8]。

临床中，一线接受西妥昔单抗联合化疗治疗进展后RAS野生型mCRC患者，在进展后停用抗EGFR单抗改用贝伐珠单抗，联合不同的化疗方案，再次进展后三线治疗可以采用再挑战。也有证据表明这类患者抗EGFR单抗联合伊立替康再挑战，ORR可以达到21%，优于目前标准的三线治疗。因此，抗EGFR单抗联合伊立替康再挑战这一方案成为后线的另一种选择。

抗EGFR单抗“再挑战”是指对既往化疗联合抗EGFR单抗治疗达到CR或PR后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，出现PD后的RAS WT mCRC患者再次引入抗EGFR单抗治疗^[9]。

而RAS、BRAF野生型普遍被认为是mCRC对后期抗EGFR抗体治疗耐药的主要机制，ctDNA也越来越多地被用作抗EGFR再挑战治疗的指导。另一项前瞻性单臂Ⅱ期CRICKET研究发现21%的RAS/BRAF WT mCRC患者对西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗有效^[10]。2021版CSCO指南也明确，西妥昔单抗在mCRC中的再挑战应用被纳入推荐。目前，西妥昔单抗再挑战的相关证据越来越充足，证实了再挑战治疗的有效性和良好的耐受性。

未来，BREAKWATER将会回答预后较差的BRAF V600E突变肠癌患者一线是选择BARF抑制剂+EGFR单抗±化疗还是化疗±贝伐珠单抗的问题，据介绍该研究已经于2020年12月21日开始入组，我们期待研究结果的早日呈现。

CRC的发生发展是环境因素及遗传因素等共同作用的多阶段、多步骤的复杂生物学过程，受多种基因突变、基因表达紊乱及表观遗传改变等因素的影响。

目前，无论是临床研究数据还是临床实践均表明，抗EGFR单抗在RAS、BRAF野生型mCRC治疗中发挥着重要作用。对于RAS分型为野生型的mCRC患者来说，特别是左半结肠癌患者，西妥昔单抗联合化疗方案是一线治疗的标准方案。有研究显示，应用西妥昔单抗一线治疗mCRC（RAS野生型）后，病情进展者可能对西妥昔单抗耐药，若二线化疗改用其他方案进行治疗，一般需停用西妥昔单抗３个月以上才能继续，若后续再应用西妥昔单抗进行再挑战治疗，患者仍有可能获益。

近年来，随着我国将抗EGFR单抗正式纳入医保，也在一定程度上大大增加了药物的经济性和可及性。在此背景下，抗EGFR单抗不断优化与突破，一线、维持及再挑战治疗全线出击，覆盖mCRC全程管理，使肿瘤精准治疗再定义。

近年来，随着高效化疗和分子靶向药物在临床应用以及外科技术的飞跃发展，在制定结直肠癌肝转移（CRLM）的治疗策略时应依据患者肿瘤的部位（肿瘤部位位于左半或/和右半），其次还要考虑患者肿瘤本身的生物学行为、基因特征等制定个体化的安全、高效、快速转化的治疗方案。此外，随着免疫治疗时代的到来和对肿瘤微环境探索的不断深入，对于高度微卫星不稳定（MSI-H）CRLM患者，免疫治疗也逐渐成为了潜在的治疗方案。

不仅如此，还可以通过多学科团队（MDT）对 CRLM患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症和肿瘤的分子病理特征等进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，从而帮助患者达到最优预后。

但由于CRLM不同于原发性肝癌，有其本身的临床特点，受肿瘤大小、数目、部位、剩余功能性肝体积(RFLV)等因素影响，导致许多CRLM初始无法行手术切除或肝移植，需要进行转化治疗。而在进行转化治疗时，则需要关注两个指标——肿瘤反应深度（depth of tumor response, DPR）和无进展生存期（progression free survival, PFS）。因此，综合这两点，选择高效化疗联合分子靶向药物方案，缩短疗程，尽早获得手术机会，是提高CRLM转化疗效的重要原则。

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