III期ECHO试验的阳性结果公布：阿可替尼胶囊联合免疫化疗方案，在未经治疗的MCL患者中呈获益趋势

III期ECHO试验的阳性结果表明，阿斯利康的康可期（通用名：阿可替尼胶囊）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗在未经治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者中，显示出具有统计学意义及临床意义的无进展生存率(PFS)改善，且总生存率(OS)对比标准免疫化疗方案（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）呈获益趋势。

这些结果于6月15日在西班牙马德里举行的欧洲血液学协会(EHA)2024年混合大会上，以突破性研究口头报告形式公布(#LBA3439)。

结果显示，与标准免疫化疗方案相比、阿可替尼联合疗法使疾病进展或死亡的风险降低27%（风险比[HR] 0.73；95%置信区间[CI] 0.57-0.94；p=0.016）。阿可替尼联合疗法的中位PFS为66.4个月(n=299)，对比标准免疫化疗方案的49.6个月(n=299)。

对比标准免疫化疗方案，次要终点OS显示出阿可替尼联合疗法有获益趋势，进一步支持了该联合疗法的临床获益(HR 0.86；95% CI 0.65-1.13；p=0.2743)。在进行此分析时，OS数据尚未成熟，试验将继续评估OS作为关键次要终点。

ECHO临床试验在新冠疫情期间入组，并针对新冠相关死亡进行了事先规定的删失分析，以评估其影响。两组PFS均有改善，阿可替尼联合疗法降低36%的疾病进展或死亡风险(HR 0.64；95% CI；0.48-0.84；p=0.0017)。在接受阿可替尼联合疗法的患者中位PFS未达到，而接受标准免疫化疗的患者中位PFS为61.6个月(HR 0.64，95% CI，0.48-0.84；p=0.0017)。在阿可替尼联合疗法的分析中，OS呈获益趋势（HR 0.75；95% CI 0.53-1.04；p=0.0797）。

ECHO研究的主要研究者、医学博士、Puddin Clarke特聘教授，套细胞淋巴瘤卓越项目主任，美国休斯敦MD安德森癌症中心临床试验联合主任Michael Wang表示：“对于患套细胞淋巴瘤这一典型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型的患者而言，ECHO试验的结果为65岁以上的成年人提供了一个新的有效治疗选择，且这一人群代表了大多数的套细胞淋巴瘤患者。与标准免疫化疗相比，阿可替尼联合疗法显示无进展生存率改善，是唯一被证实具有作为套细胞淋巴瘤一线标准治疗潜力的BTK抑制剂。” 

阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示：“ECHO试验数据展示了在改善套细胞淋巴瘤患者预后方面的重要进展。患者能够在无疾病进展的情况下多生存16.8个月的时间，以及总体生存率呈获益趋势，这具有重大的临床意义。因此，我们相信阿可替尼联合免疫化疗方案将成为患有这一疾病患者的一个重要新选择。”

▌研究数据摘要：ECHO

阿可替尼的安全性和耐受性与其已知的安全特性一致，为观察到新的安全信号。任何原因所致的3级或以上不良事件(AEs)发生于88.9%(n=264)的接受阿可替尼联合治疗的患者和88.2%(n=262)的接受标准免疫化疗的患者中，包括3.7%(n=11)和1.7%(n=5)分别出现3级或以上房颤、5.4%(n=16)和8.4%(n=25)分别出现3级或以上高血压，2.0% (n=6) and 3.4% (n=10)分别出现3级或以上严重出血，以及41.1%(n=122)和34.0%(n=101)分别出现3级或以上的感染。严重AEs和5级事件的发生率在不同组中均衡（分别为69%[n=205]与62%[n=184]，以及12.1%[n=36]与10.1%[n=30]）。由于AEs而导致停药的结果分别在10.4%(n=31)和6.4%(n=19)的阿可替尼联合治疗组以及安慰剂组的患者中观察到。试验中观察到了与新冠相关的AEs，包括在9.4%(n=28)的接受阿可替尼联合治疗的患者和6.7%(n=20)的接受标准免疫化疗的患者中发生的5级事件。

▌阿斯利康在EHA公布的更多数据

除了这些令人信服的研究数据外，阿斯利康在EHA 2024公布的数据展示了公司如何推进多元化和创新的产品管线，其中涵盖多种疗法，包括下一代T细胞衔接器、细胞治疗和抗体偶联药物，从而创造覆盖多类血癌的新联合疗法。

进行中的I期试验，一种新型CD19xCD3 T细胞衔接器AZD0486的剂量递增试验显示，中位随访时间为11个月，在既往经过多次治疗的末线复发/难治性滤泡淋巴瘤患者中有持久的应答。在2.4毫克及以上剂量的AZD0486下，完全缓解率为84%。数据还表明，采用双阶梯给药方案有效地减少了细胞因子释放综合征(CRS)事件，并且未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)事件。

在一个口头报告中，由研究者发起的阿斯利康首个血液肿瘤细胞疗法临床试验分享了初步数据，GC012F(AZD0120)针对高危可移植、新确诊的多发性骨髓瘤患者，其早期结果显示GC012F的总缓解率为100%，最小残留病变阴性的严格意义上的完全缓解率为95%，且耐受性良好。27%(6/22)的患者发生1-2级CRS、未观察到ICANS和神经毒性。GC012F是一种新型BCMAxCD19双靶向自体嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)，由阿斯利康全资子公司亘喜生物所开创的次日FasTCAR生产平台创建。

▌关于套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种罕见、典型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），且确诊时通常已是疾病晚期，导致B淋巴细胞在淋巴结称为套区的区域内突变为恶性细胞^[1,2]。MCL患者通常对初始治疗有反应，但往往会复发^[3]。 MCL在非霍奇金淋巴瘤中约占3-6%，在西方国家每年发病率为0.5/10万人；在美国，预估每年约有4,000例新发MCL^[3,4]。据估计，全球有超过27,500例患者被诊断为MCL^[5,6]。

▌关于ECHO研究

ECHO是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验，在年龄为65岁或以上且未经治疗的MCL成年患者（n=635）中，与标准免疫化疗方案（苯达莫司汀和利妥昔单抗）相比，评估阿可替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效和安全性^[7]。患者1:1随机接受每天2次口服阿可替尼或安慰剂治疗，在D1和D2给予苯达莫司汀，同时在D1给予利妥昔单抗，以28天为周期。在六个周期的诱导治疗后，患者接受阿可替尼或安慰剂联合利妥昔单抗维持治疗两年，然后仅使用阿可替尼或安慰剂直到疾病进展^[7]。

主要研究终点为PFS，由独立评审委员会评估，关键次要研究终点包括OS、总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和至缓解出现时间(TTR)。7该临床试验在北美和南美洲、欧洲、亚洲和大洋洲的27个国家与地区进行^[7]。

ECHO研究从2017年5月至2023年3月进行，在新冠疫情期间仍在持续。与一般人群相比，血液肿瘤患者感染新冠病毒后导致的如住院及死亡在内的严重后果风险仍然较高^[8]。

▌关于阿可替尼

阿可替尼是新一代选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。阿可替尼通过与BTK共价结合，从而抑制其活性^[9]。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活。

阿可替尼已在全球被用于治疗超过80,000名患者，在美国和日本被批准用于治疗CLL和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，在欧盟和许多其他国家被批准用于治疗CLL，在中国被批准用于复发性或难治性CLL和SLL。阿可替尼在美国、中国及其他一些国家也批准用于治疗至少接受过一种治疗的成年MCL患者。目前，阿可替尼尚未在日本或欧盟被批准用于治疗MCL。

作为广泛临床开发项目的一部分，阿可替尼正在被评估单独和联合治疗多种B细胞血液肿瘤，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

▍参考文献

[1]Lymphoma Research Foundation. Mantle Cell Lymphoma. Available at: https://lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/mcl/. Accessed May 2024.

[2]National Organization for Rare Disorders. Mantle Cell Lymphoma. Available at: https://rarediseases.org/rare-diseases/mantle-cell-lymphoma/. Accessed May 2024.

[3] Cheah C, Seymour J, Wang ML. Mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2016;34(11):1256-1269. doi: 10.1200/JCO.2015.63.5904.

[4]MD Anderson Cancer Center. What to know about mantle cell lymphoma. Available at: https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-to-know-about-mantle-cell-lymphoma-symptoms-diagnosis-and-treatment.h00-159385101.html. Accessed May 2024.

[5] GLOBOCAN. Non-Hodgkin Lymphoma. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/34-non-hodgkin-lymphoma-fact-sheet.pdf. Accessed May 2024.

[6]Lynch DT, Koya S, Acharya U, et al. Mantle Cell Lymphoma. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536985/. Accessed May 2024.

[7]ClinicalTrials.gov. A Study of BR Alone Versus in Combination With Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated MCL. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02972840. Accessed May 2024.

[8]Dube S, et al. Continued Increased Risk of COVID-19 Hospitalisation and Death in Immunocompromised Individuals Despite Receipt of ≥4 Vaccine Doses: Updated 2023 Results from INFORM, a Retrospective Health Database Study in England. Poster P0409 at ECCMID 2024.

[9]Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).