药品临床真实世界数据应用试点开新局

日前，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序，附条件批准Blueprint Medicines  Corporation申报的1类创新药普拉替尼胶囊上市。该产品是海南临床真实世界数据应用试点品种，相关真实世界研究结果作为临床试验结果的补充，为该品种在中国晚期非小细胞肺癌人群中的疗效评价和安全性评估提供了辅助。“这一突破是全国药监系统、研究机构和企业多方协作的成果，折射出药品监管和审评审批理念的创新。”国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）副主任周思源表示。

药品真实世界研究是新兴事物，试点是“摸着石头过河”。药审中心把支持真实世界研究作为推动监管科学研究的关键点，扎实编写指导原则，科学进行技术审评；海南省药监局履行属地监管职责，协调解决企业遇到的现实困难；企业严谨设计研究方案，严格遵守研究规范……多方力量推进试点工作。

我国药品真实世界研究热度正在持续升温。据海南省药监局相关负责人介绍，近期已有10多家药企咨询试点事宜。记者从药审中心获悉，该中心正继续搭建真实世界研究指导原则体系，以服务药品高质量发展。

谋定而后动

随着研发理念的更新和创新技术的进步，真实世界数据的有效利用日益受到关注。2016年，美国《21世纪治愈法案》首次提出评估真实世界证据在药械监管决策中的潜在用途。同一时期，我国持续推进药品审评审批制度改革，探索利用真实世界研究辅助药品研发。

“药审中心在2018年就开始布局真实世界研究有关工作，希望通过新方法、新工具的研究和应用，加速药品创新研发进程，助力实现药品治理体系和治理能力现代化。”周思源告诉记者，这也是因为海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）在使用国内尚未注册的进口特许药品的过程中积累了宝贵的真实世界数据，药审中心想要科学地评估利用这些弥足珍贵的数据资源，让国内更多患者更快用上新药好药。

2018年10月，药审中心基于真实世界数据扩展了贝伐珠单抗注射液的适应症，这是我国使用真实世界数据支持药品审评决策的首次尝试。当年11月，药审中心开始组织专家编写真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则，解答真实世界研究数据来源、真实世界证据支持药品监管决策等问题。

“真实世界研究必然要经过良好的研究设计、规范的数据采集、合理的统计分析等一系列环节，才能得出科学可靠、能够用于支持药品评价和监管决策的证据。”药审中心统计与临床药理学部副部长王骏主持了指导原则的编写工作。据他介绍，相比药物临床研究普遍采用的随机对照试验，真实世界研究具有数据来源广、对患者入组限制少、合并用药情况更贴近临床实际等特点，但可能存在数据适用性和质量可靠性不足等问题，申办者必须对研究所获得的数据去伪存真。

南方医科大学公共卫生学院生物统计学系陈平雁教授等专家深度参与了指导原则的起草工作。起草过程中，药审中心广泛听取国内外学术界、制药工业界以及相关机构的意见，曾在其官网发布中文和英文版征求意见稿，还借助参与国际人用药品注册技术协调会（I CH）协调工作的便利，听取ICH专家的建议；在对收到的千余条反馈意见组织汇总分析和专家研讨后最终定稿。

2020年1月，国家药监局正式发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。“这一指导原则不仅对国内有指导意义，也是全球制药实践的一个先行性文件。”王骏告诉记者，这是全球首个正式的真实世界证据指导原则，引起了国际制药行业的普遍关注。

打响发令枪

乐城先行区是我国真实世界研究的先行先试之地。《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的发布，为跃跃欲试的药企打响了发令枪。开展药品临床真实世界数据应用试点的时机逐渐成熟。

2020年10月23日，药审中心主任孔繁圃带队，药审中心与国家药监局药品注册司、海南省药监局及乐城先行区管理局在乐城先行区联合举办了药品真实世界数据应用试点座谈会。会后进行了第一批试点品种的遴选。

“在品种遴选时，药审中心综合评估药品是否在我国申报或开展临床试验、境内外研究中的中国人群安全性有效性数据等因素，给予了建议。”药审中心化药临床一部审评员周明解释，以用药安全为基础，评估患者的潜在获益大于风险，是药审中心支持产品参与试点的考量。

药审中心化药临床一部部长杨志敏表示：“科学审评是我们一以贯之的原则。如果药品在海南获得的真实世界研究数据能够与境外研究数据和我国研究数据相互印证，将更全面地反映药品的安全性和有效性特征。”

普拉替尼胶囊是最终确定的三个试点品种之一。享有该产品在大中华地区的独家开发和商业化权利，基石药业在乐城先行区开展了多项真实世界研究。

“对创新企业来说，真实世界研究辅助研发是新思路、新路径、新机遇。”基石药业相关负责人介绍，企业在药审中心和行业专家的指导下设计研究方案，调研多家医疗机构，了解患者特许用药审核和发放流程，论证数据系统建设和回顾性数据收集可行性，并按方案推进研究工作。

坚守让患者更快用上新药好药的初心，各级药监部门各尽其职，全力保障试点产品安全、有效。

“对试点品种，海南省药监局持续监测产品临床使用情况，保障患者用药安全；严格进行研制现场检查，督促申办方保证研究数据的真实性、可靠性和可追溯性。”海南省药监局相关负责人表示，海南省药监局还积极协调解决企业遇到的困难。比如，某试点品种要进行进口药品标准复核检验，为了减少企业排队时间，该局协调相关省级药检所，最终由海南省药检所承检。

在试点推进的过程中，沟通交流会频频举行。针对个别品种的具体问题和试点遇到的共性挑战，药审中心、海南省药监局、试点企业代表和行业专家多次进行讨论。

王骏参与了多场研究方案讨论的沟通交流会。“随着大家对真实世界研究的理解从存在分歧到形成共识，研讨的话题逐渐聚焦。”他告诉记者，为了实现充分讨论，药审中心对试点品种的沟通交流会不限制时长，直到达成共识。

药审中心对试点品种指导之细致，也令企业印象深刻。“药审中心开设了沟通交流的‘绿色通道’，对企业的沟通交流需求第一时间应答。在研究过程中，药审中心多次组织专家共同研讨，为我们研究数据收集、分析及质量控制等提供建议，并就特许用药模式下患者远程访视的安全性管理等操作细节给出指导。”上述基石药业负责人回忆说。