左边是药，右边是笑，糖尿病患者的希望在哪里？

文/李芙蓉

2021年4月19日，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》完整版正式于《中华糖尿病杂志》和《中华内分泌代谢杂志》同步在线发表。

根据最新的流调数据，依WHO诊断标准，我国2型糖尿病患病率上升至11.2%。

在糖尿病流行特点方面，我国以2型糖尿病为主（糖尿病人群中T2DM占90%以上），1型糖尿病和其他类型糖尿病少见，男性高于女性（2015-2017年全国调查结果为12.1% 和10.3%），各民族的糖尿病患病率存在较大差异。经济发达地区的糖尿病患病率高于中等发达地区和不发达地区。糖尿病知晓率（36.5%）、治疗率（32.2%）和控制率（49.2%）虽然有所改善，但仍处于低水平。

极则必反，过度降糖危害大

以胰岛素、二甲双胍为代表的各式药物可谓“降糖利器”，但降糖药物的滥用，造成了一系列患者因降糖过度致低血糖进而跌扑、晕倒的现象。

对此，四川省人民医院主任药师龙恩武在接受好医生网采访时，就胰岛素、二甲双胍等降糖药物不规范使用带来的严重后果进行分析。

龙恩武主任表示，依照《《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》》，2型糖尿病的治疗主张在全程生活方式干预的基础上联合口服降糖药来控制血糖。如果患者不遵医嘱规律服用降糖药物，且不监测血糖，就会导致血糖控制不佳。如果使用外源性胰岛素治疗，或者口服促泌剂如格列美脲、格列本脲、格列齐特以及瑞格列奈、那格列奈会导致葡萄糖的利用增加，使用不当会引起低血糖，表现为出汗、饥饿感、心慌、震颤、面色苍白等，严重者还可出现精神不集中、躁动、易怒甚至昏迷等。轻到中度的低血糖，口服水果糖或者含糖的饮料或果汁能快速缓解低血糖的症状，重度低血糖则需要静脉滴注葡萄糖。发生一次低血糖，机体会启动一系列的防御机制来升高血糖，反复发生低血糖，引起机体对低血糖感知减退，自主神经功能减退，加重脑功能障碍，甚至会诱发心脑血管急症。所以，一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生血糖维持在理想范围所带来的益处。

此外，若发生感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、各种应激、酗酒等因素可能会诱发糖尿病酮症酸中毒。此时不仅血糖升高，还伴有脂肪和蛋白质代谢紊乱，导致酸性物质酮体在体内堆积，导致酸中毒；高血糖、高血酮和酸性代谢产物引起渗透性利尿，导致机体严重失水，电解质平衡紊乱，病情进一步发展，可出现神志障碍，即糖尿病酮症酸中毒昏迷。

糖尿病容易并发各种感染，血糖控制差者更易发生也更为严重。比如女性易反复发作肾盂肾炎、膀胱炎，严重者可发生肾及肾周脓肿、肾乳头坏死。皮肤化脓性感染，皮肤、阴道真菌感染也常见。

长远来看，长期血糖控制不佳，尤其如果合并高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、长糖尿病病程等高危因素，会加速糖尿病慢性并发症的发生发展。最严重的是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）如冠心病、缺血性或出血性脑血管疾病，此外还有糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变，糖尿病足，糖尿病神经病变等。

多箭齐发，药物联用细斟酌

龙恩武主任表示，糖尿病伴有并发症时，患者用药也十分复杂，因此需要考量药物之间的协同与拮抗作用。

龙恩武主任认为，糖尿病的急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒和高渗高血糖综合征，需要及时住院进行补液、胰岛素和补钾等治疗。糖尿病慢性并发症是病人致残、致死的主要原因，强调早期防治。

仅严格控制血糖，对预防和延缓糖尿病慢性并发症的作用有限，应早期、积极、全面控制动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。例如，糖尿病患者血压应控制在130/80mmHg，首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），次选钙离子拮抗剂（CCB），小剂量利尿剂等。此外，血脂异常，首要目标是控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），一般患者控制目标为小于2.6mmol/L，极高危病人小于1.8mmol/L，首选他汀类药物，如不能耐受或未达到目标可加用其他类调脂药。若有ASCVD的糖尿病人需加用小剂量阿司匹林（75-150mg/d）作为二级预防，若阿司匹林不能耐受，可用氯吡格雷（75mg/d）替代。若出现蛋白尿和肾小球滤过率下降，可选用ACEI或ARB以及复方α-酮酸延缓肾病的进展。而针对糖尿病神经病变还可以加用甲钴胺、依帕司他和硫辛酸等药物。上述药物作用机制不同，可以协同控制糖尿病的多种危险因素或并发症，在正常剂量范围内是可以联用的。

因材施教，医药合璧好管理

而对于糖尿病患者依从性差，时常发生拒绝用药、自行用药、过度用药、用药不到位的情况，作为临床药师，龙恩武主任认为，要多方位辅助医生做好糖尿病的合理用药。

首先，临床药师在参与查房过程中，通过对患者的依从性、疾病认识程度的评估，给与针对性的用药教育；其次，通过药学监护系统，设计血糖危急值范围，对提示血糖波动大的患者，给与主动干预及床旁问诊，若发现有用药问题的及时与医生交流，并给与教育教育；再者，依托全院血糖管理系统，对血糖值进行实时监测，设立不同患者的血糖目标值，给与主动管理，血糖值不达标的患者，进行用药教育；最后，医院要开设药师门诊对糖尿病患者进行药物治疗管理，对有药物治疗问题的、自我管理不佳的患者进行患者教育。

未来可期，药物疗法迎曙光

目前，糖尿病的知晓率、治疗率、控制率和患者的依从性都有所改善，龙恩武主任认为，糖尿病的治疗是很有希望的。同时，他对降血糖药物未来的发展趋势做出推测。

龙恩武主任说，一百年前，糖尿病还是一个像肿瘤一样可怕的“绝症”，人类闻其色变。加拿大班廷医生和他的助手贝斯特经过艰苦卓绝的努力，于1921年发现并提取出有活性的胰岛素。1922年，胰岛素首次应用于糖尿病患者并取得了成功，开启了糖尿病治疗的新纪元。

今年是胰岛素发现100周年纪念。降糖药物经过一个世纪的发展，从胰岛素到口服制剂，从专注强效降糖到重视心肾血管获益，降糖药的开发进入了“以患者为中心”，注重整体获益的全面管理时代。2008年起，美国FDA将降糖药的心血管安全性纳入药物开发的行业标准。

传统降糖药具有不同程度的问题和不良反应，或增加体重，或易诱发低血糖，诱导心血管事件的发生。以促泌剂为代表的，直接作用于胰岛β细胞，促进胰岛分泌发挥降糖作用，降糖效力虽强大，但不受患者自身血糖水平的影响，容易发生低血糖，且促泌剂容易增加体重，对心血管也少有保护作用，从远期效果来看，并不能缓解大血管并发症的发生以及相关死亡率。当胰岛功能受损严重时，促泌剂往往会发生耐受，降糖效果降低至消失。

2000年以来，随着新型降糖药物的问世，不仅专注于降低血糖，也更加重视心血管收益。如DDP-4抑制剂大多不会增加心血管的不良事件。目前，热门的降糖药GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂除降血糖外，具备多种心肾血管获益，可同时降血压、降低体重、降尿酸，低血糖发生率低，且能显著降低心血管事件以及缓解肾脏疾病的进展，特别是达格列净、恩格列净对心衰患者有显著获益，所有SGLT-2抑制剂均有肾脏保护作用。不仅应用于糖尿病患者，成为合并心肾血管疾病的糖尿病患者首选用药。对糖尿病患者多方位获益的降糖药是未来发展的一个趋势。

糖尿病为慢性疾病，需要长期用药，用药依从性是慢病患者治疗的一大难点。目前上市并逐步推广的降糖药包括GLP-1激动剂周制剂，如度拉糖肽、艾塞那肽周制剂，每周使用一次，降低药物使用频次，可提高患者的用药依从性和治疗效果，是降糖药物的另一个发展趋势。

胰岛素从过敏反应发生率高的动物胰岛素，发展到过敏反应发生率低的人胰岛素，再到能更好模拟人自身分泌时相的胰岛素类似物，胰岛素的发展迈向更长效、血糖控制更平稳、更接近人的生理胰岛素结构及分泌模式的阶段，比如德谷胰岛素、谷赖胰岛素等。这也是胰岛素发展的一个方向。

随着科技的发展，胰岛素泵的使用，可根据血糖的波动以分钟精确计算胰岛素剂量，血糖控制更佳平稳。同时，胰岛素泵未来还可能通过大数据和人工智能来掌握人体血糖波动情况，从而精确释放胰岛素剂量。更进一步来说，未来可采用人工植入胰岛素泵的技术，使其作为胰岛的替代器官，解放患者需长期给药的痛苦。

总之，降糖药物的发展趋势，会随着科技和医学的发展，迈向更智能化、更模拟人体分泌、更能改善糖尿病整体代谢紊乱、更提高患者生活质量的方向发展。

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