阿柏西普玻璃体腔内注射联合激光光凝治疗视网膜大动脉瘤伴发黄斑水肿效果观察

作者：李咏梅 山东中医药大学附属眼科医院

摘要: 目的  观察阿柏西普玻璃体腔内注射联合激光光凝治疗视网膜大动脉瘤( RAM) 伴发黄斑水肿的临床疗效。 方法  选取 RAM 伴发黄斑水肿患者15 例( 眼) ，先行患眼阿柏西普玻璃体腔内注射，1周后行激光光凝治疗; 观察记录治疗前和治疗后1、3、6个月患眼最佳矫正视力( BCVA) 、黄斑中心凹厚度( CMT) ，治治后3个月时观察瘤体萎缩程度、眼底出血及渗出情况。结果  与治疗前比较，治疗后各时点BCVA升高、CMT 降低( P 均＜0．05) 。治疗后3个月时，眼底出血完全吸收11例、少量残留4例，硬性渗出均减少；瘤体均有不同程度萎缩，无渗漏13例、轻度渗漏2例。结论  阿柏西普玻璃体腔内注射联合激光光凝治疗RAM伴发黄斑水肿，可控制 RAM发展并提高视力。

关键词：视网膜大动脉瘤；阿柏西普；激光光凝治疗

视网膜大动脉瘤( RAM) 是视网膜中央动脉分支的获得性扩张，多呈圆形或梭形; 眼底表现为视网  膜动脉上橘红色瘤体，其外周可见片状出血及渗出;   本病发病率为 0．003%～0．009% ，血管内皮生长因子( VEGF) 在其发生发展中起关键作用 。RAM部分患者可自愈，可在眼科检查时被发现；而病情较重者可引发视网膜出血及黄斑水肿，严重影响视力。激光光凝是治疗RAM的传统手段，取得了一定疗效。 随着抗VEGF靶向药物的研发与应用，抗VEGF联合激光光凝成为治疗RAM的新趋势。目前已有雷珠单抗或康柏西普联合激光光凝的临床研究，均显示出良好效果。阿柏西普是一种最新的抗VEGF药物，自身具有独特的优势，目前尚无其联合激光治疗的相关报道 。2017年1月～2019年7月，我们采用阿柏西普玻璃体腔内注射联合激光光凝治疗视网膜大动脉瘤15例(15眼) 伴发黄斑水肿，取得良好效果 。现报告如下。

1   资料与方法

1．1 临床资料   纳入标准：①经眼底检查、光相干断层扫描(OCT) 、眼底荧光血管造影(FFA)  + 吲哚菁绿血管造影( ICG)等检查确诊; ②首次确诊或曾确诊后未经眼底激光及眼内注射药物治疗; ③伴有黄斑水肿; ④伴有视网膜出血或玻璃体积血; ⑤单眼发病，孤立性病灶 。排除标准: ①合并其他眼病，或有眼部手术史，屈光间质不清晰; ②合并心、肺、肝、肾 功能不全等实质器官损伤; ③凝血功能异常 。共收集山东中医药大学附属眼科医院同期收治的RAM患者15例(15眼) ，男6例、女9例，年龄52～83岁；因视力下降、视物变形或眼前黑影就诊；RAM位于颞上11例、颞下4例，处于视网膜中央动脉第2分支10例、第3分支5例，直径200～600μm；均有不同程度的黄斑水肿、出血，周围均有黄白色环形硬 性渗出；有高血压病史12例，均无糖尿病病史。本研究获得山东中医药大学附属眼科医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1．2   治疗方法

1．2．1    阿柏西普玻璃体腔内注射 术前3d，患者 均予盐酸左氧氟沙星滴眼液点患眼4次/d；在无菌手术室内行常规术前消毒，用盐酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；开睑器开眼，安尔碘冲洗结膜囊，齿镊固定患者眼球；于距离角巩膜缘后3．5mm睫状体部位进针，深度为4～6mm，针头指向玻璃体中央；玻璃体腔注入阿柏西普0．05mL(2mg) ，无齿镊夹持针口防止反流；将典必殊眼膏涂于结膜囊内，包扎术眼。术后1d去除包扎，复查裂隙灯、视力及眼压，继续用左氧氟沙星滴眼液滴眼5d(4次/d) 。

1．2．2    激光光凝治疗 注射阿柏西普1周后，对RAM患者行眼底激光光凝术。术前充分散大瞳孔，用盐酸奥布卡因滴眼液对术眼行表面麻醉；应用美国Coherent公司的多波长氪绿激光机，参照FFA+73ICG检查结果行视网膜大动脉瘤光凝治疗；治疗参数为光斑直径300～500μm，曝光时间0．15s，功率200～300mW，光凝点10～20点，2～3 级光斑。9例眼底出血量少者，直接光凝和间接光凝并用，光斑覆盖瘤体，瘤体周围激光斑包绕。6例出血量较多者，因血遮挡瘤体，先行间接光凝，对瘤体用激光斑包绕或部分包绕；眼底复查出血吸收后续行1～2次激光术，直接光凝瘤体，直至激光斑覆盖瘤体及周围网膜。

1．3   疗效观察方法 治疗前，患者均行国际视力表、OCT、FFA + ICG及眼底照相检查，记录最佳矫正视力(BCVA) 、黄斑中心凹厚度(CMT) 、瘤体大小和出血渗出情况。治疗后1、3、6个月时，复查国际视力表、OCT并记录BCVA、CMT；治疗后3个月时，复查FFA和眼底照相检查记录瘤体萎缩程度及出血渗出情况。

1．4    统计学方法 采用SPSS21．0统计软件。计量资料以x(珋)± s表示，不同时点测量数据比较采用重复测量方差分析，两时点比较行配对t检验 。P＜0．05 为差异有统计学意义。

2    结果

2．1    治疗前后BCVA、CMT比较与治疗前比较，治疗后各时点BCVA升高、CMT降低 (P均<0．05) 。见表1。

2．2   治疗后3个月时瘤体萎缩程度及出血渗出情况 眼底照相显示，眼底出血完全吸收11例、少量残留4例，硬性渗出均减少；复查FFA结果显示，15例瘤体均有不同程度的萎缩，无渗漏13例、轻度渗漏2例。

3   讨论

RAM是指发生于视网膜中央动脉2、3级较大分支的血管瘤，体积较大 。其发病机制尚不清楚，常与高龄、动脉性高血压、动脉硬化和视网膜静脉阻塞有关 。一般认为，动脉硬化时，视网膜动脉血管内的平滑肌纤维逐渐被胶原纤维代替，动脉内膜及中膜纤维组织增生；动脉管壁不规则增厚，管腔狭窄，管壁逐渐失去弹性；当管壁变性增生和血压升高时，可使血管壁扩张膨出而形成动脉瘤 。研究表明，VEGF在动脉瘤中高表达，与动脉瘤的形成和增大密不可分，是动脉瘤的一个重要影响因素［1～5］。VEGF可特异性地作用于血管内皮细胞，使血管内皮增殖、迁 移以形成管壁，并使毛细血管通透性增加 。RAM属于动脉瘤的一种，病位在视网膜，VEGF同样是其形成及发展的重要因素。

RAM分为稳定期、失代偿期和萎缩期 。稳定期一般密切观察，不予治疗 。在失代偿期，大动脉瘤渗出性增强，可因渗出波及黄斑造成黄斑水肿影响视力，此时需及时治疗。若因渗出而导致的黄斑水肿持续时间过长，可导致黄斑结构破坏和细胞凋亡［6］，对视力产生不可逆影响，中心视力预后不良。动脉瘤机化萎缩进入萎缩期后，若之前动脉瘤渗出影响黄斑而未予及时治疗，则此期的视功能差。激光光凝是治疗RAM的传统方法，能有效缩小瘤体、减轻渗出 。眼底激光照射视网膜产生热效应，可使照射的组织变性破坏，使其瘢痕化 。激光光凝方法分为直接光凝和间接光凝。直接光凝是用激光直接光凝动脉瘤瘤体，致其萎缩；间接光凝为对动脉瘤周围进行光凝包绕，以减少动脉瘤的供血，并减少周围视网膜组织的供氧需求，以达到致瘤体逐渐缩小的目的 。临床最常采用的治疗方式是直接光凝和间接光凝并用。虽然多年临床应用显示眼底激光光凝治疗RAM有效，但其本质是一种破坏性治疗，可对光凝的视网膜造成不可逆损伤，甚至产生视野缺损；若激光斑较多，会造成视网膜或黄斑区的一过性水肿， 并可增加视网膜出血的风险。

随着抗VEGF药物应用在眼科领域的兴起，激光光凝与其联合应用已经成为治疗RAM的趋势。 抗VEGF治疗可降低血管通透性，减轻渗出及炎症反应；此外，还可减少出血时间和凝血时间［7］，并促进积血的吸收。激光光凝与抗VEGF药物联合治疗RAM时，先对患眼行抗VEGF治疗，减少瘤体渗出，有效减轻黄斑水肿，提高视力；还可促进凝血，降低RAM血管的通透性，降低出血风险；促进眼底出血吸收，去除积血遮挡，为激光术的实施提供条件。抗 VEGF的应用大大降低了激光治疗的风险，降低了一过性视网膜水肿和出血的发生率，并可适当减少光凝范围，减少损伤；而激光光凝瘤体及周边视网膜，致瘤体萎缩，可进一步防止其复发。因此，两种方法联合应用，可提高疗效、降低风险 。 目前，已有雷珠单抗或康柏西普联合激光光凝治疗RAM的临床研究，均取得不错疗效。

阿柏西普是继雷珠单抗之后的新一代抗VEGF药物，是完全人源化的受体融合蛋白，能抑制血管内 皮细胞分裂、增殖，降低血管通透性，达到治疗脉络膜、视网膜相关疾病的效果［8］。VEGF 家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子 ( PGF) ，其中VEGF-A、VEGF-B和PGF在眼部病理性血管新生中起到关键性作用 。阿柏西普由人VEGF受体1和受体2的最具亲和力的结合域构成2个结合臂，可与VEGF-A、VEGF-B、PGF二聚体结合，可直接或间接作用于VEGF家族所有成员；而雷珠单抗是单靶点药物，只作用于VEGF-A。另外，阿柏西普与VEGF-A亲和力最高，能有效结合所有VEGF-A亚型，其亲和力是雷珠单抗的100倍［9］。研究表明，阿柏西普抑制眼内VEGF-A时间平均为71d［10］，药效持续时间远超其他同类药物，作用时间更长，是目前惟一被允许2个月注射1次的眼内注射用抗VEGF药物。根据药代动力学模型，注射2mg阿柏西普第83天时，其眼内生物活性与注射0.5mg雷珠单抗第 30 天相同［11］。 康柏西普与阿柏西普都作用于多靶点，然而康柏西  普相对于阿柏西普分子量大，阿柏西普临床应用安  全性更高。

我们应用阿柏西普联合激光光凝治疗15例RAM伴发黄斑水肿患者，治疗后6个月时患眼BC-VA较治疗前增长了0。473，CMT减少了250.07μm；治疗后3个月时，出血及硬性渗出吸收明显，瘤 体均有不同程度的萎缩变小; 6 个月的随访期间，均未发生并发症及病情反复情况 。这表明阿柏西普联 合激光光凝对于 RAM 疗效可靠，且安全性高 。对 于本次临床研究所获得的疗效，我们总结探讨如下:  ①阿柏西普玻璃体腔注射，因其高亲和力和多靶点效应，在较短时间内迅速减轻黄斑水肿，保护了黄斑结构和视锥细胞功能，阻止黄斑水肿致中心凹细胞凋亡，是后来视功能恢复的基础; ②15 例患者均有眼底出血，阿柏西普的应用促进了积血吸收，使动脉 瘤及时得到激光光凝，二者并用，获得更好疗效; ③ 阿柏西普药效持续时间长，在治疗后 3 ～6 个月时视 功能仍能有较好恢复; ④激光光凝大动脉瘤时，尤其是直接光凝瘤体时未产生瘤体破裂出血，不仅得益于采用较低的激光功率，还应得益于阿柏西普降低血管壁通透性，降低了出血风险; ⑤激光直接光凝瘤体有直接疗效，当出血较多遮挡术野时，可先行间接光凝，后期出血吸收后补充直接光凝 。然而，本研究样本量较少，且为自身前后对照，缺乏随机对照，所得结论的可靠性仍需进一步验证。

参考文献:

［1］薛娟，高磊，王艳秋．VEGF、Ang-2 在血管瘤中的表达及临床意 义［J］．实验与检验医学，2019，37( 6) : 1067-1071 .

［2］徐伟立，李索林，牛爱国，等．PD-ECGF 与 VEGF 在婴幼儿毛细  血管瘤增生及退化机制中的作用［J］．中 华 整 形 外 科 杂 志， 2011( 3) : 182-186 .

［3］尹龙，佟小光，刘暌，等．血管内皮生长因子在颅内动脉瘤中的 表达［J］．中国脑血管病杂志，2004( 8) : 354-358 .

［4］杨松，唐万忠，聂安国．脑动脉瘤壁和脑胶质瘤组织中 TGF-β1 及 VEGF 的表达及意义［J］．山东医药，2013，53( 21) : 17-19 .

［5］Skirgaudas M，Awad IA，Kim J，et al．Expression ofangiogenesis factors and  selected  vascular  wall matrix proteins in  intracranial saccular aneurysms［J］．Neurosurgery，1996，39( 3) : 537-547 .

［6］ Yang CS，Tsai DC，Lee FL，et al.   Retinal  arterial  macroaneu- rysms:  risk factors of poor visual  outcome［J］． Ophthalmologica， 2005，219 : 366-372 .

［7］Liu X，Hao L，Zhang S，et al．Genetic repression of mouse VEGF  expression regulates coagulation cascade［J］．IUBMB Life，2010， 62( 11) : 819-824 .

［8］张国明，田娅．阿柏西普在眼科疾病治疗中的应用［J］．眼科新进展，2020，40( 1) : 1-5 .

［9］Stewart MW，Rosenfeld PJ，Penha FM，et al．Pharmacokinetic ra- tionale for  dosing  every  2  weeks  versus  4  weeks  with  intravitreal  ranibizumab，bevacizumab ，and  aflibercept  (  vascular  endothelial  growth factor Trap-eye) ［J］.  Retina，2012，32( 3) : 434-457 .

［10］Fauser S，Schwabecker V，Muether PS．Suppression of intraocular  vascularendothelial  growth   factor  during  aflibercept  treatment  of  age-related macular  degeneration［J］． Am  J  Ophthalmol，2014， 158( 3) : 532-536 .

［11］Stewart MW，Rosenfeld PJ．Predicted biological activity of intravit-real VEGF Trap［J］．Br J Ophthalmolm，2008，92( 5) : 667-668 .