BTK领域的马太效应：全面优势造就良性循环

近日，国家药品监督管理局（NMPA）政务服务门户官网信息显示，奥布替尼出现在《2023年06月29日药品通知件待领取信息发布》中，但并没有药品批准文号。这意味着奥布替尼用于治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）适应症的新适应症上市申请（sNDA）未能通过NMPA的审核获得批准。

奥布替尼遭拒背后是国内创新药审核趋严的事实。NMPA明确要求临床研发要落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念。其审核过程中对临床价值的判断，不仅需要充分可靠的临床数据证明治疗方法的有效性和安全性，还纳入市场、支付、患者意愿等因素，进行多维度临床价值综合考量，以达到最大化患者获益的目的。

在新一代BTK抑制剂的较量中，泽布替尼凭借兼具疗效和安全性的突出临床价值胜出，获批用于华氏巨球蛋白血症全线治疗的新一代BTK抑制剂，而奥布替尼抱憾遭拒。二者同为新一代BTK抑制剂，其经验对正在布局临床研究的创新药有何启示意义？

价值回归进行时：患者获益才是创新药研发的终点

WM是一种少见的、难以治愈的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在中国的新确诊病例每年约为1000例^[1]，进展缓慢且好发于老年患者，常合并心血管基础疾病。鉴于患者数量较少且需要接受长期治疗，患者的长期获益对于评估WM治疗方案的临床价值至关重要，该领域对于医学循证、临床价值、可及性的比拼更加激烈。

CDE于近日发布的《新药获益-风险评估技术指导原则》中明确指出，有效性、安全性、耐受性、依从性、现有治疗负担方面对新的治疗药物的临床需求是药物临床研发和评价的获益-风险评估的重要考量因素。当新药拟申请适应症无可用治疗选择，或新药较现有治疗有明显优势时CDE才会做出批准药物上市决定。

纵观现被批准用于治疗WM患者的BTK抑制剂，仅有第一代BTK抑制剂伊布替尼和新一代BTK抑制剂泽布替尼，可用于治疗初治和复发难治的WM患者。奥布替尼此次遭拒正是CDE出于改变低水平重复、扎堆研发现象，解决临床需求，实现患者获益最大化的谨慎考量。

NMPA严守审评关，多维度响应患者之需

临床数据充分性与可靠性是审评的重要依据。奥布替尼仅基于47例患者的Ⅱ期临床研究结果进行申报审批，参照已获批的两款BTK抑制剂的获批流程，奥布替尼必须开展Ⅲ期临床，补充和完善研究数据，否则后续可能很难被批准。反观，泽布替尼WM适应症之所以能够获得CDE批准，正是基于其以充足与可靠的临床验证为后续申报打下的坚厚基石。

ASPEN研究是全球范围内迄今为止针对WM治疗的最大规模的Ⅲ期临床试验，全球共入组229例WM患者，其中使用泽布替尼治疗的WM患者有130例。更值得关注的是，在此之前泽布替尼还在全球Ⅰ/Ⅱ期临床研究（BGB-3111-AU-003）入组78例WM患者，中国Ⅱ期临床研究（BGB-3111-210）入组44例患者，得到了疗效和安全性的有力证实。

泽布替尼在ASPEN研究中证实了其为WM治疗领域带来的兼具疗效和安全性的突破性价值。ASPEN研究证实了泽布替尼组CR/VGPR率远高于伊布替尼组，42个月的PFS率高于伊布替尼组（78.3% vs. 69.7%），说明泽布替尼可为WM患者带来更长的生存获益。同时，泽布替尼相关的房颤及高血压等需要特殊关注的不良事件发生率显著更低，展现了更具优势的安全性[2]。此外，伊布替尼治疗WM患者需要联合利妥昔单抗，其中联合的利妥昔单抗是不可报销的，因此治疗整体费用将更高。相比之下，泽布替尼仅单药即可，且价格更亲民。更重要的是，经医保报销后，患者自付承担部分是最低的，极大减轻了患者的经济负担，进一步提升WM患者的可及性。

截止现在，泽布替尼在全球65个以上的国家或地区获得多项适应症批准，其中WM适应症在美国、加拿大和欧盟均已获批，再一次证明——泽布替尼以显著优异的疗效与良好的安全性。在WM治疗领域中，已获得全方位的国际认可。珠玉在前，综合评估时间成本与获批风险，诺诚健华很可能会放弃该适应症，为其在BTK抑制剂的竞争前景蒙上了一层阴影。

强者愈强，在新药申报审评渐趋严格的市场环境下，泽布替尼与奥布替尼上逐渐显示出的“马太效应”揭示了只有真正多维度满足临床治疗需求的创新药物，才能持续赢得患者和市场的认可。

参考文献

[1] Chen, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2):115-132

[2] M.Dimopoulos, et al. Major responses in MYD88 wildtype (MYD88WT) Waldenström macroglobulinemia (WM) patients treated with bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib. 2019 EHA oral presentation PF487.