心-肾-代谢兼顾，非奈利酮重塑LVEF≥40%心衰人群管理新格局

作为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，心衰具有高患病率、高住院率和高死亡率的特点，患者机体功能和生活质量差，已成为全球性重大公共卫生问题之一。根据LVEF的不同，心衰可分为射血分数降低的心衰(HFrEF，LVEF≤40%)、HFmrEF (LVEF 41%~49%)和HFpEF (LVEF≥50%)。LVEF＞40%患者是我国心衰的主要人群(64%)^[1]。不容忽视的是,一直以来，LVEF≥40%心衰人群面临治疗困境。HFpEF和HFmrEF的药物治疗进展未能达到预期，可显著改善该类人群心血管结局的药物有限，临床仍存在较大的治疗需求未被满足^[2]。

▋LVEF≥40%心衰治疗存在较大未被满足的临床需求，加速医药创新迫在眉睫

有数据显示，全球有超过6400万例心衰患者^[3]，中国是心衰年龄标准化患病率最高的亚洲国家^[4]。我国25岁以上心衰患者人数达1370万^[5]，且患病率呈持续升高趋势^[6]。引人关注的是，随着人口老龄化的加剧，高血压、左室肥厚、房颤等HFmrEF/HFpEF常见合并症的患病率也在上升，导致HFpEF患者数量增加。

加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学人口健康研究所高级科学家、心脏病专家兼数字健康与数据主任、美国波士顿拜姆临床研究所实施科学主任Harriette Van Spall博士在拜耳全球媒体沟通会上指出：“随着时间的推移，LVEF ≥40%的心衰患病率在增加。因此，我们预计未来全球负担将更重。这种病症的并发症负担较高，包括心脏和非心脏的多种并发症，患者需要接受多种治疗。医院住院率和死亡率与LVEF<40%的心衰患者相似，这使得该病症成为全球难以治疗的负担。”

国内外权威指南^[6,7]一致推荐，MRA是HFrEF治疗的一线药物之一。但是，MRA在HFpEF和HFmrEF人群中，尚缺乏阳性结果的高质量循证证据。TOPCAT研究结果显示^[8]，螺内酯未能显著降低LVEF≥45%人群心血管死亡、心脏骤停或因心衰住院发生风险；TOPCAT研究事后分析也显示^[9]，对于估算肾小球滤过率(eGFR)低于60ml/min/1.73m2的患者，螺内酯的疗效减弱，不良事件增多；而甾体类MRA的性激素相关不良反应等也进一步限制了这类药物在临床上的应用。

Harriette Van Spall博士表示：“虽然LVEF<40%的心衰已经有了很多有效的治疗方法，但LVEF ≥40%的患者的治疗选择非常有限。经过几十年的随机临床试验，我们已证明多种治疗对射血分数降低的心衰有效，包括血管紧张素受体阻滞剂、神经肽酶抑制剂、利尿剂、矿物质皮质激素受体拮抗剂、SGLT2抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和β阻滞剂。然而，对于LVEF ≥40%的心衰患者，全球范围内只有两种一线治疗方法被推荐。”

此外，心衰可能因多种并发症而变得复杂，半数以上的患者同时患有肥胖、慢性肾脏病（CKD）、糖尿病、高血压或房颤等疾病。非奈利酮作为一种非甾体选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，通过作用于过度激活的 MR和RAAS 系统，非奈利酮作用于已知与HF和CKD密切相关的慢性和进行性炎症和纤维化驱动因素。

哈佛医学院教授、布里格姆妇女医院无创心脏病学主任、研究执行委员会主席Scott D. Solomon博士在拜耳全球媒体沟通会上分享道，LVEF≥40%的心衰患者治疗对许多医生都是重大挑战，因为这类患者有发生严重心血管事件的巨大风险，并且目前被证实有效的治疗方案有限。FINEARTS-HF研究是在这类心衰患者中开展的第一个评估非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂的大规模研究。此外，FINE-HEART是目前针对非奈利酮对各种心肾代谢类疾病的有效性和安全性进行的最大规模分析，一旦非奈利酮获得批准，有助于帮助这些脆弱患者。

▋心-肾-代谢兼顾，FINE-HEART研究与FINEARTS-HF研究捷报频传

作为新一代非甾体类MRA，非奈利酮对盐皮质激素受体(MR)选择性更高、拮抗效力更强、性激素相关不良反应更少，且其在心衰领域的前期探索展现出了较大的治疗潜力。非奈利酮的Ⅲ期FINEARTS-HF研究、FINE-HEART研究有望为LVEF≥40%心衰患者带来治疗新选择、新希望。

FINEARTS-HF是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、事件驱动的III期研究，其主要终点是心血管死亡和全部（首次和复发）心衰事件的复合终点，旨在评估非奈利酮预防心血管死亡和心衰事件的有效性和安全性。Scott D. Solomon博士介绍说，与安慰剂相比，非奈利酮显著改善左心室射血分数（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管结局。在32个月的中位治疗期中，非奈利酮将心血管死亡和总（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的主要复合终点风险显著降低16%（相对风险降低，RR为0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0.0072] ）。据此，非奈利酮是首个在III期研究中被证实对常见心衰有确切心血管疗效的MR拮抗剂。

由于心肾代谢疾病在流行病学上有很强的重叠性和共同的致病机理，因此预先设定的综合分析 FINE-HEART研究的目的是评估非奈利酮对心衰和/或CKD合并2型糖尿病患者心肾结局的影响，其中包括患有多种心肾代谢疾病的高负担患者。FINE-HEART在评估心血管和全因死亡，以及其他心血管和肾脏结局方面具有更强的统计学意义，鉴于患有多种疾病、高负担患者的需求未得到满足，FINE-HEART 分析在三项已完成的 III 期研究中评估非奈利酮对这类患者的疗效。

Scott D. Solomon博士分享道，心衰、CKD和2型糖尿病具有共同的致病因素，FINE-HEART研究包括III期研究中的约19,000 名患者，补充并证实了非奈利酮之前取得的积极成果。FINE-HEART研究结果也表明，与安慰剂组相比，非奈利酮组临床主要终点心血管死亡的数量降低，但以微小差距未达到统计学显著性；与安慰剂相比，非奈利酮显著降低全因死亡，以及心血管和肾脏事件。所有这些研究结果都表明，非奈利酮能改善未满足医疗需求患者的临床结局。令人期待的是，非奈利酮有望成为LVEF≥40%心衰患者治疗的新选择，重塑LVEF≥40%心衰人群管理新格局，为更多患者带来更多希望、更多获益！

▍参考资料

[1] Jingmin Zhou,et al. Circulation. 2019;140:A10820.

[2] Boyang Xiang,et al. JAMA Netw Open. 2022 Sep 1;5(9):e2231963.

[3] Savarese G, et al. Cardiovasc Res. 2023; 118(17): 3272-3287.

[4] Feng J, et al. JACC: Asia. 2024; 4(4): 249-264.

[5] Hao G, et al. Eur J Heart Fail. 2019; 21(11): 1329-1337.

[6] 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2024; 52(3): 235-275.

[7] Paul A Heidenreich, et al. Circulation. 2022 May 3;145(18):e895-e1032.

[8] Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1383-1392.

[9] Iris E Beldhuis,et al. J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9;77(9):1211-1221.